免疫抑制剂在风湿病中的应用.pptVIP

免疫抑制剂在风湿病中的应用 第一页，共40页 第二页，共40页 糖皮质激素 *局部用药避免使用无生物活性制剂 第三页，共40页 糖皮质激素 *胎盘通过/乳汁分泌 *药物相互作用：诱导肝微粒体酶药物 第四页，共40页 糖皮质激素与HPA轴 每日生理分泌量10～20mg 清晨达峰，夜间低谷 应激刺激增加合成释放 对负反馈敏感 长期抑制可导致肾上腺萎缩， 对应激的调节能力下降 突然撤药可导致肾上腺危象：低血糖、低血压、低血钠、呕吐、腹泻、脱水、精神错乱、无菌性高热等 第五页，共40页 糖皮质激素的药理作用 第六页，共40页 糖皮质激素的药理作用 第七页，共40页 糖皮质激素的不良反应 骨骼：骨质疏松、骨坏死 肌肉：类固醇肌病 胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎 免疫：感染（包括TB） 心血管：高血压、早发动脉硬化 代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制 眼：白内障、青光眼 皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛 精神行为 第八页，共40页 糖皮质激素的用量用法 给药 方式 起始剂量 及疗程 减量 方案 维持 剂量 口服/静脉/ 局部/肌注 顿服/分次 每日/隔日 冲击 大剂量 中等剂量 小剂量 足量？ 每周减 5%~10% 15mg/d 7.5mg/d 停药？ 第九页，共40页 Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs — DMARDs 1 环磷酰胺 霉酚酸酯 环孢素A FK 506 2 甲氨蝶呤 来氟米特 硫唑嘌呤 3 羟氯喹 柳氮磺胺吡啶 沙利度胺 植物药： 雷公藤多甙 白芍总甙 第十页，共40页 Cyclophosphamide—CTX（CYC） 周期非特异性烷化剂 与DNA交联，导致细胞凋亡，细胞毒 阻断快速分裂的S期细胞 抑制T、B细胞分化和增殖 抗炎作用 第十一页，共40页 Cyclophosphamide—CTX（CYC） 【临床应用】 【不良反应】 骨髓抑制 （7~10天谷底，14天恢复，根据最低点决定下次用量） 胃肠道反应（0.4g） 出血性膀胱炎（1g以上水化，上午给药，美司钠-结合CTX的代谢产物丙烯醛，泌尿系保护作用，0，3，6，9h） 性腺毒性（40以上影响大） 肝功能损伤、脱发、继发肿瘤 【用法与用量】 口服：2~3mg/kg/d 100~200mg/d 静脉：4~6g起效 6~8g一定有效 争取2~3个月达标 诱导缓解总量30g（静脉量） 停3个月以上，治疗需重新积累 【美国FDA孕妇分级】D级。用药期间停止哺乳 增殖性 肾炎 肺间质 病变 心肌 病变 神经系统 病变 血管炎 眼炎 第十二页，共40页 CTX in LN Houssiau FA et al. Arthritis Rheum. 2002;46:2121-31 随机对照试验，欧洲人群III/IV/V型LN诱导治疗（n=90） LN缓解率：LD（71%） vs. HD （54%）, P=0.36 ●HD 高剂量 CYC 0.5-1g/m2， 每月1次×6次+ 每3月1次×2次 ■LD 低剂量 CYC 500mg， 每2周1次×6次 第十三页，共40页 CTX in Vasculitis 75岁以上减量，Ccr30 减量25~30% 第十四页，共40页 Mycophenolate Mofetil MMF 1896年由青霉属真菌培养基中获得 1995年FDA批准用于器官移植 口服吸收迅速，1h血药浓度达峰 生物利用度高 吸收后转变为活性成分MPA（麦考酚酸） 肝脏转化，肾脏代谢 第十五页，共40页 【不良反应】 感染 骨髓抑制（WBC3.0×109/L减药，WBC2.0×109/L停药） 胃肠道反应 【注意事项】 费用昂贵 起效慢，至少3月方能判断疗效 【用法与用量】 口服：1~2g/d 【美国FDA孕妇分级】C级或D级。哺乳妇女慎用。 抑制活化淋巴细胞增殖 抑制B细胞合成抗体 抑制肾小球系膜细胞增殖 抑制血管平滑肌增殖 减少炎症细胞趋化和聚集 阻断嘌呤核苷酸 经典合成途径， 耗竭鸟嘌呤核苷酸 阻断DNA的合成 淋巴细胞缺乏补救合成途径 抑制次黄嘌呤单核苷 酸脱氢酶（IMPDH） Mycophenolate Mofetil MMF 【作用机制】 第十六页，共40页 ALMS研究：LN诱导治疗 MMF vs. CYC A