利用微生物全细胞方法通过α-羟基化2-苯乙酸衍生物和还原α-酮酯制备互为对应异构体的(S)和(R)-扁桃酸.pdfVIP

利用微生物全细胞方法 通过 α- 羟基化 2- 苯乙酸衍生物和还原 α- 酮酯 制备互为对应异构体的（ S）和（ R）- 扁桃酸衍生物 摘要 ：利用不同分类群的 41 种微生物通过对映选择法还原苯甲酰甲酸甲酯得到 （R）- 扁桃酸甲酯，对映体变量中等偏高。相反，长蠕孢菌中的单加氧酶 CIOC3.3316 催化羟基化的 2- 苯乙酸甲酯得到（ S）- 扁桃酸甲酯。这种氧化和还 原生物转化的结合提供了一种制备手性 α- 羟酸衍生物对映体的方法。 一、简介 由于对不对称合成兴趣的逐渐增加， 促进了在有机合成中生物转化方面取得 了很大的进展，并且已经广泛的用于手性化合物的合成中。光学纯的 α- 羟酸及 其衍生物是合成大量不同生物活性分子和其他精细化学药品的重要的基础。此 外，扁桃酸和其衍生物已经发现是手性拆分过程中药物制剂和拆分剂的万能媒介 物。由于对这些化合物产生了浓厚的兴趣， 以开发了几种方法用来得到其光学纯 形式。包括，动态拆分外消旋的 α- 羟酸酯，水解 cyabohydrin 以及还原前手性 的 α- 酮酯。然而，扁桃酸甲酯和其衍生物很难从他们对应的前手性芳香族的羧 基诱导剂通过 C-H 氧化得到。区域和立体选择的羟基化 2- 苯乙酸衍生物是制备 有旋光性的扁桃酸衍生物最简单的途径。 然而，在合成化学中区域和立体选择羟 基化有活性的 C-H 仍然是一个挑战。 除此之外，羟化反应可能是这类转化的一种 有效途径。 Adma等人报道， α- 氧化的长链羧酸通过豌豆中的氧化酶作用得到有旋光活 性 2- 羟酸。目前， Arnold 等人首次利用设计的细胞色素 P450BM-3对映选择氧 化 1 形成（ S）-2 ；然而，设计过的细胞色素 P450BM-3与 2- 苯乙酸的的反应收 率中等偏低并且对映体过量中等偏高（ 82-90%）。Holland 小组报道与长蠕孢菌 NRRL4671作用的长链链腈 （C6-C10）后可得到低产量的 （R）-2- 链烯醇 （8-19%） 并且有很高的光学纯度（ ee95%）。 在这当中，我们报道了一种微生物菌株（长蠕孢菌 CIOC3.3316）使 2- 苯乙酸甲 酯通过羟基化作用生成（ S）- 扁桃酸甲酯，并且有很高的对映选择性（ 92%ee）。 此外，这篇文献中同样报道了对一些可以还原苯甲酰甲酸甲酯生成 （R）- 扁桃酸 甲酯微生物进行的研究。 这种氧化和还原生物转化的结合提供了一种制备手性 α - 羟酸衍生物对映体的方法。（图 1） 二、结果与讨论 2.1 氧化 从表 1 显示的结果来看，长蠕孢菌 CIOC3.3316 对（ S）- 构型有很强的立 体选择性。菌株（ 1，3-5 ）呈现出很低的活性或者没有活性。然而，长蠕孢菌 CIOC3.3316 的对扁桃酸甲酯的产率却达到 62%并且对映体过量为 92%（菌株2 ）。 目前，Arnold 等人首次利用设计的细胞色素 P450BM-3（BM-3从大地懒属杆菌中 分离得到）对映选择氧化 1 形成（ S）-2 （90%对映体过量），其能够对映选择在 某一羧