常见抗真菌药物的比较.ppt

覆盖四种主要致病菌种 最优的性价比/医保 明示的药物相互作用 独特的药代动力学特性 伊曲康唑是IFI一线治疗药物 * * 谢 谢 各位老师好! 我是西安杨森公司的销售代表***,非常感谢各位老师在百忙之中抽出时间光临今天的会议，一起交流新三唑类药物在血液科的临床应用。回想几年前, 临床治疗侵袭性真菌感染(IFI)的药物还非常少, 可以说当时治疗IFI非常棘手。随着新型抗真菌药物的上市, 我们有了更多更好的药物去挽救IFI患者. 因此选择疗效佳，安全性好，及具有良好性价比的药物显得尤为重要。 麦角固醇是真菌细胞膜的必需组成部分，细胞色素P450介导的14α-脱甲基酶是麦角固醇合成过程中的关键酶。 唑类药物（氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑）的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-脱甲基酶，从而抑制真菌细胞麦角固醇的生物合成受阻，使细胞膜不完整，细胞内有形物质外逸，真菌不能继续繁殖而死亡。 从下列唑类药物的化学结构来看，伊曲康唑侧链较长，需要多种基因突变才能抑制其与靶酶的结合,因而较氟康唑和伏立康唑受突变的影响小。 伏立康唑结构源于氟康唑，是氟康唑的衍生物，主要变化是用氟代嘧啶环取代了一个三唑环，并在丙基骨架上加了一个甲基。 注：对氟康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示两者之间可能存在着交叉耐药。 从这张图谱比较发现，氟康唑是目前所应用的抗真菌药物中抗菌谱最窄的，伊曲康唑和其他三唑类比如伏立康唑抗菌谱是相当的，两性霉素B抗菌谱最广但因为其严重的毒副作用限制了其临床应用。 2001年, 内科年鉴上发表了欧洲10个国家,60个血液肿瘤中心的随机,开放,对照两性霉素B的经验治疗研究.伊曲康唑组入组179例患者, 两性霉素B组入组了181例患者。我们可以看到在IFI最常见的症状--发热的疗效评估上, 伊曲康唑和两性霉素B都取得很好的退热效果,在退热中位天数上,伊曲康唑组为7天,两性霉素B组为6天；退热率上,伊曲康唑略高于两性霉素B。 在联合终点疗效率评估上, 伊曲康唑组效果也略高于两性霉素B组。在安全性上, 评估了与药物明确相关的不良事件, 我们可以看到与伊曲康唑明确相关的不良事件明显低于两性B组,说明伊曲康唑较两性霉素B具有更好的安全性。基于此项研究，美国FDA批准伊曲康唑用于中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗。 备注: 联合终点疗效评估--目前所有新型IFI药物疗效评估时候,均在使用这个概念. 它是美国Walsh.T.J在1999年提出. 该观念认为IFI疗效评估上,如患者符合以下全部五项指标,则判断为联合终点有效.1）治疗开始后,患者存活7天 2）用药期间未发生侵袭性真菌感染3）治疗结束,停药后7天,未发生侵袭性真菌感染 4）中性粒细胞减少还未恢复时, 发热就消退 5）没有因药物相关毒性或无效而提前退出研究治疗 这是一项以主要治疗结果作为有效联合终点的非劣效性研究。试验作者发现由于95%的可信区间（-10.6 - 1.6）已超过了预设的非劣效百分值-10.0，因此结论为伏立康唑劣于脂质体二性霉素B。美国FDA就此做的分析结果与试验结果相似，伏立康唑明显劣于脂质体二性霉素B（存在差异的CI值为-12.0 - -0.1）（Powers 2002）。由于此试验的结果，FDA未批准将粒细胞减少患者的经验性抗真菌治疗作为伏立康唑的适应症。 根据此项试验的结果，FDA批准伏立康唑作为侵袭性曲霉病治疗的适应症。然而这一试验的设计存在缺陷。尽管试验预计的治疗周期长达84天，但在作者用作对照的普通两性霉素B组中，其平均治疗时间仅为10天，而伏立康唑组的平均治疗时间长达77天。在应用两性霉素B时，没有任何的预防给药和补充电解质和生理盐水等措施来避免药物毒性的影响。 丹麦循证医学Cochrane中心对该试验进行回顾研究分析后于2008年得出结论：由于这一试验中两性霉素B的使用存在缺陷，我们相信这一结论是误导性的，该试验提供的证据尚不足以支持这一结论。对于治疗曲霉菌病，目前还没有设计良好的临床试验对伏立康唑和两性霉素B进行比较。 伊曲康唑主要代谢酶是CYP3A4，无基因多态性影响，血药浓度相对稳定；而伏立康唑除了CYP3A4，CYP2C8/9外，主要代谢酶为CYP2C19，该酶具有基因多态性，血药浓度波动个体差异大，不良反应突出。 通过现有的循证医学资料,我们可以发现在IFI经验治疗上, 仅有伊曲康唑的荟萃分析证明了其疗效优于两性B或类似于脂质体两性B。而丹麦循证医学Cochrane中心于2008年得出结论：伏立康唑劣于脂质体两性B。 由于无论按照哪种分析途径，伏立康唑均劣于脂质体二性霉素B，因此FDA未批准将粒