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海南大学药物合成酰化反应第1页/共92页真正的爱，是超越生命的长度、心灵的宽度、灵魂的深度 第三章 酰化反 应Acylation Reaction第2页/共92页第一节 概述1 定义：有机物分子中 O、N、C、S等原子上导入酰基的反应2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化等3 意义：药物本身有酰基；合成手段 第3页/共92页常用的酰化试剂第4页/共92页酰化机理酰化机理：加成-消除机理 L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性；若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的则相反。 诱导效应： 共轭效应：第5页/共92页?在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，CI- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞RCONR2′ R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行。第6页/共92页酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：第7页/共92页第二节 氧原子的酰化反应一、 醇氧原子的酰化 是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应第8页/共92页1) 羧酸为酰化剂提高收率:(1) 增加反应物浓度(2) 不断蒸出反应产物之一 (3) 添加脱水剂或分子筛除水（无水 CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC）加快反应速率:(1) 提高温度(2) 催化剂(降低活化能)第9页/共92页A. 醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素使得反应活性下降:伯醇＞仲醇＞叔醇B. 催化剂对酰化反应的影响(1) 质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等第10页/共92页(2) Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) (3) 酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法第11页/共92页例第12页/共92页(4) DCC 二环己基碳二亚胺及其类似物第13页/共92页第14页/共92页（5）偶氮二羧酸二乙酯法 (DEAD)（活化醇制备羧酸酯）第15页/共92页例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成第16页/共92页2)羧酸酯为酰化剂碱催化机理：酸催化机理：第17页/共92页酯交换完成某些特殊的合成第18页/共92页例：局麻药丁卡因第19页/共92页例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 第20页/共92页例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成第21页/共92页活性酯的应用 ⑴羧酸硫醇酯第22页/共92页②羧酸吡啶酯第23页/共92页③羧酸三硝基苯酯第24页/共92页④羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）第25页/共92页3）酸酐为酰化剂① H+ 催化第26页/共92页② Lewis酸催化 ③ 碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH), 有机碱：吡啶， Et3N (去酸剂) 第27页/共92页混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化第28页/共92页例第29页/共92页②羧酸-磺酸混合酸酐 ③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐第30页/共92页第31页/共92页例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成第32页/共92页4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化第33页/共92页例 第34页/共92页5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)第35页/共92页6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法：第36页/共92页第37页/共92页第38页/共92页二、 酚氧原子酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯第39页/共92页例第40页/共92页第41页/共92页第三节 氮原子上的酰化反应一、 脂肪氨-N酰化比羧酸的反应更容易，应用更广第42页/共92页第43页/共92页第44页/共92页例第45页/共92页例第46页/共92页3 酸酐为酰化剂第47页/共92页如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺第48页/共92页4 酰氯为酰化剂第49页/共92页二、芳胺N-酰化第50页/共92页第51页/共92页药物菲那西汀的一种合成路线如下：第52页/共92页第三节 碳原子上的酰化反应 在芳香环上引入酰基主要方法有：在Lewis酸催化下直接对芳环酰化的