阿尔兹海默病PPT课件.pptx

阿尔兹海默病;他忘记了很多事情 但他从未忘记爱你;阿尔兹海默症（Alzheimers disease，AD）是一种常见的慢性神经退行性疾病，主要表现为进行性的记忆减退和认知障碍，最终丧失生活自理能力，直至死亡。其病理特征为神经细胞内神经纤维纠缠结和细胞外存在的淀粉样老年斑。目前关于阿尔兹海默症的发病机制有多种假说，最著名的是以β-淀粉样多肽（amyloid-β，Aβ）为代表的Aβ假说——由于Aβ的产生与代谢、解离与凝聚的不均衡，过多的Aβ逐渐聚集形成老年斑，从而导致其他异常如神经纤维纠缠???、轴突和神经细胞缺失等病理性改变;中国65岁以上的老年人占总人口的8%，而75岁以上的患病率为11.5%，85岁以上高于30%。每年新发的痴呆病人约180万。相对这么高的发病率，老年痴呆的就诊率却很低，轻度痴呆患者的就诊率仅14%，中度和重度痴呆患者的就诊率也只是25%和34% 65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆 ;健忘期（轻度）：这期的表现是记忆力明显减退，例如开始时忘记讲过的话、做过的事或重要的约会等，慢慢地连远事也遗忘了。与此同时，思维分析、判断能力、视空间辨别功能、计算能力等也有所降低，但有时还可以保持过去熟悉的工作或技能。 混乱期（中度）：症状加重，更突出的表现是视空间辨认障碍明显加重，很容易迷路。还有穿衣也很困难，或把裤子当衣服穿；不认识朋友或亲人的面貌，也记不起他们的名字，不能和别人交谈，尽管有时会自言自语。 　　 极度痴呆期（重度）：病人进入全面衰退状态，生活完全不能自理，如吃饭、穿衣、洗澡均需人照顾，大小便失禁。 ; 与正常大脑中的神经元相比，AD患者的大脑中出现了大量Aβ聚积形成的老年斑和轴突缺失，并伴随着炎症发生;Aβ是一种含有39-43个氨基酸的多肽，来源于淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）。APP是一种跨膜糖蛋白，在体内有两种降解途径：非淀粉样和淀粉样途径。在淀粉样途径中，APP被BACE1（beta-site APP cleaving enzyme-1，一种天冬氨酸蛋白酶，又称β-分泌酶）和γ-分泌酶依次裂解，产生一系列长短不一的Aβ，主要是Aβ40、Aβ42，虽然脑内Aβ40的水平更高，但Aβ42毒性更大，它们容易聚集形成不溶物，是组成老年斑的主要成分;Aβ;可知BACE1是APP降解的重要酶，理论上讲，抑制BACE1就能减少Aβ产生。事实也如此，BACE1敲除的小鼠减少了Aβ的生成，溶解了淀粉样老年斑；一例罕见的人类BACE1突变，减少了40%的Aβ。 因此，BACE1抑制剂有望成为缓解AD进展的药物，在BACE1抑制剂的研究中，默克（Merck）是先行者，旗下的Verubecestat（MK-8931）已完成1期临床，进入到3期临床中;先导化合物1是通过核磁共振筛选片段法鉴别出来的BACE1抑制剂，虽然它是个较弱的BACE1配体，但对X-射线晶体结构解析发现它的脒基与BACE1的催化残基Asp32和Asp228存在氢键作用。进一步通过基于结构的药物设计，进行结构优化，从中筛选出了Verubecestat，它保留了脒基，并通过与BACE1的共晶结构验证了氢键作用；Verubecestat中酰胺上的两个取代芳香环，占据了邻近疏水亚基S1、S3和S3sp的疏水腔，贡献了高度亲和力结合。另外Verubecestat的理化性质非常适合口服，它的细胞通透性高（Papp = 28.6 X 10-6cm·s-1），并且在中性水溶液中具有较高的溶解度（1.6 mM，pH=7.4的缓冲液中），属于高溶高渗类药物。;;Verubecestat抑制BACE1（h人，m鼠）、其他天冬氨酰蛋白酶等的活性;对小鼠单剂量10 mg/kg或者30 mg/kg给药后，大大减少了脑脊液和大脑皮层中的Aβ40，并在3-6小时后达到峰值。因代谢和运输原因，服药约1小时后Verubecestat起作用，并呈剂量依赖关系。同样在食蟹猕猴动物研究中，Verubecestat显著减少了脑脊液中Aβ40和sAPPβ中，并在24小时内抑制能力保持在最大值附近，这和在脑脊液中Verubecestat的浓度保持一致，一直在IC50以上。;不论是食蟹猕猴还是小鼠，长期用药几个月后，都显著降低了Aβ40等。此外，Verubecestat在药代动力学上的表现，无论是生物利用度高、药物暴露特性、蛋白结合能力、半衰期都也堪称完美。根据异素生长律推算，对人类来说，Verubecestat的半衰期大概为11 h，生物利用率F高达75%。在35 mg的剂量下，血浆药物峰浓度Cmax = 218 nM，药时曲线下面积为2.35 μM*h，能持续抑制75%的脑脊液Aβ40;AD患者需长期服用Verubecest