P13K的结构及分类 .docxVIP

PAGE PAGE 1 P13K的结构及分类 通过克隆筛选的办法，目前已发觉无数具有3-磷酸化作用的酶（图10. 2). P13 K家族可分为3类，它们有不同的底物和多种多样的调整方式，但都含有4个同源区域，这4个区域中激酶结构域是最保守的。 第I类PI3K第I类P13 K磷酸化PI、PI(4) P和PI (4,5) P2（是P13 K的最佳底物）。这类酶由两个亚单位组成的异源二聚体，一个调整亚单位（p55或p85)和一个催化亚单位（p110)，且每个亚单位都存在着多种形式，如p85亚单位有a、β和γ，而p110亚单位有a、β、 δ和γ等。PI3 K的p85亚单位均含有N端SH3结构域、RHO结合域／断裂点簇集区（breakpoint cluster region, BCR）同源区、C端SH2区及衔接区（图10. 3A)。p110有6个依次罗列的结构域：N端p85结合域（p110γ无此结构域）、Ras结合域（RBD)、富脯氨酸区（与含SH3结构域的蛋白发生作用）、HR3区（C端包含碱性亮氨酸拉链样结构域bZIP) ,HR2区（亦称PIK结构域）及C端HRI区（催化结构域）。HR3区、HR2区和HRI区均属于P13 K同源区（homology region, HR) 。HR3区与膜结合有关；HR2区与底物的递呈（presentation）有关；HR1区为激酶区，催化肌醇脂第3位经基磷酸化。pl10与蛋白激酶同源，且本身既具有Ser/Thr激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。I型PI3 K可被具有酪氨酸蛋白激酶(PTK）活性的膜受体和非膜受体如Src等蛋白激酶激活。只在哺乳动物细胞中发觉有p110γ催化亚基的存在，而且是I类B酶的唯一成员。它有自己的调整亚基，p101，这是一个没有显然同源序列的蛋白。更为重要的是p110γ能被G蛋白的βγ亚基调整。目前尚不清晰与p101相连是否是这个调整反应所必须的。I类P13 K对上游不同的信号反应，具有不同的功能。这一点在巨噬细胞上有很显然的表现，即不同亚型调整不同的细胞反应。如集落刺激因子-1 ( colony stimula-ting factor-1)引起的促有丝分裂信号（DNA合成）是由p110a介导的，而肌动蛋白重组和细胞迁移则需要β和δ亚型的参加。第Ⅱ类P13K这一类P13 K有3个成员，即PI3 K IIa、β和γ亚型。PI3 K IIa、β和γ对PI和PI(4)P有底物特异性，它们都是单体（170-210kD)，其激活机制目前尚不清晰。II型P13 K自N端到C端依次罗列着富含脯氨酸区、Ras结合区、HR3区、HR2区、HRl区、PX结构域及C2结构域。第Ⅲ类PI3KⅢ型P13 K是酵母基因产物VPS34 (vacuolar protein sorting mutant)的人类同源物，由调整亚基p150和豆寇酞化的催化亚基p100组成异二聚体，只能把PI磷酸化为PI (3)P。与酵母中的酶相像，人类P13 K Ⅲ紧紧地与调整亚单位（VPS15同源物）相连，是一种丝／苏氨酸激酶，它既能磷酸化又能招募催化亚单位到细胞膜上。由于单磷酸化产物PI(3)P存在广泛，且它的浓度水平在细胞受到刺激后也不会发生显然的变幻，因此，Ⅲ型P13 K很可能只是一个管家激酶而不在信号转导中发挥作用。