Met抑制剂进展课件资料.pdf

MET抑制剂临床研发进展 克隆于 1984 年的 MET受体编码基因 c-MET是一个新的不同于已知癌基因 RAS 家族的转化基因。 1991 年，分子生物学和生物化学实验证实肝细胞生长因子 （HGF），也称为散射因子（ SF）为 MET配体。 MET是目前唯一已知的 HGF受体。 HGF/SF与 MET在浆膜上的结合可激活下游信号级联反应，首先使胞质酪氨酸激酶 磷酸化，继而导致 MET的自身磷酸化。 招募并磷酸化各种胞质效应蛋白，包括生长因子受体结合蛋白 2 （GRB2）、 GRB2相关结合蛋白 1 （GAB1）、磷脂酶 C （PLC）和 SRC。GAB1一旦激活便会为下 游蛋白（ SHP2、PI3K 等）形成结合位点。通过 RAS-MAPK及 PI3K-AKT 信号通路进 入细胞核影响基因表达和细胞周期进程。 HGF/SF及 MET通路在癌症中的作用 癌细胞可通过受体依赖和非依赖机制触发异常的 MET信号。受体非依赖机制 可以为特定的基因损害，包括基因易位、基因扩增、基因突变和转录上调。现已报 道许多原发及转移的肿瘤中出现 MET基因扩增，继而引起蛋白过表达和结构性激 酶活化，这些肿瘤包括胃癌、食管癌、成神经管细胞瘤、结肠癌肝转移。 多项临床试验发现， MET异常过表达与临床不良预后（如肿瘤快速扩散和生 存期缩短）相关。研究人员认为 MET和 HGF过表达可导致肿瘤细胞对化疗和放疗的 耐受，并与远端转移和较短的无转移生存期有关。 c-MET首次发现于人骨肉瘤细胞系，研究人员还在癌细胞中检测到 c-MET原 癌基因酪氨酸激酶域与上游易位启动子域（ TPR）的染色体重排。这种易位可导致 MET激活并使其避免正常的下调机制。研究人员还在胃癌前期病变和邻近的正常黏 膜中发现 TPR-MET易位。 c-MET基因位于人类 7 号染色体长臂（ 7q31），基因大小约为 120 kb ，包括 21 个外显子和 20 个内含子。遗传的乳头状肾细胞癌是第一个 MET基因错义突变癌 症综合症。研究发现遗传的乳头状肾细胞癌（ HPRC）患者乳头状肿瘤组织中出现 MET等位基因突变，且该突变与肿瘤的发病机理相关。 乳头状肾细胞癌、卵巢癌、儿童肝细胞癌中已发现酪氨酸激酶域的激活突 变；细胞原发性胃癌、肺癌和乳腺癌细胞中已发现近膜区突变。一般来说，这些突 变非常罕见，通常仅发生于 5%或更少的肿瘤组织中。 HGF激发肿瘤细胞间相互作用、基质粘附、细胞迁移、侵袭和血管生成。 HGF 在人全身各处都有表达，并于原发肿瘤的反应性基质中过表达，其可通过旁分泌正 反馈回路来促进肿瘤细胞扩散。在胶质瘤、骨肉瘤，以及乳腺、前列腺、肺等部位 的肿瘤中都检测到 HGF-Met自分泌回路。这些反馈回路通常与肿瘤进展和不良预后 相关。 在 MET及其他受体通路（如 TGF-β 和 EGFR）间几类信号的协同或相互作用 被认为是下游信号转导及治疗耐受产生的主要机制。 MET抑制剂在肿瘤治疗中的应用 近期临床应用的 MET抑制剂主要分为两类：单克隆抗体和小分子激酶抑制 剂。单克隆抗体主要靶向 HGF受体 MET，较少的靶向于循环配体 HGF。大多数激酶 抑制剂靶向多个激酶，只有一小部分选择性抑制 MET激酶。 抗-HGF单克隆抗体 Ficlatuzumab Ficlatuzumab （AV-299）为人源化 IgG1 抗体，以较高的亲和性