计算机辅助药物设计考试总结1宣贯.pdfVIP

计算机辅助药物设计：利用计算机和数学工具计算和预测药物与受体生物大分子之间的关 系，设计先导化合物以及药物。那张图 ! RECAP：产生全新结构的技术，包括反合成分解和合成。即由靶分子出发，用逆向切断、连 接、重排等和官能团互换、添加、除去等方法，将其变换成若干中间体或原料，然后重复上 述分析， 直至中间体变换成所有价廉易得的等价物或小分子为止。 然后反过来将找到的这些 小分子或等价物按一定的顺序和立体方式逐个地通过合成反应再结合起来， 并经过必要的修 饰，得到所要合成的具有全新结构的化合物。 系综： 在一定的宏观条件下，大量性质和结构完全相同的、处于各种运动状态的、 各自独立 的系统的集合。 系综是假想的概念， 并不是真实的客观实体。 真正的实体是组成系综的一个 个系统， 这些系统具有完 全相同的力学性质。 每个系统的微观状态可能相同， 也可能不同， 但是处于平衡状态时， 系综的平均值应该是确定的。 常用的系综有： 微正则系综， 正则系综， 等温等压系综等。 计算化学： 综合运用计算机科学、 量子力学 （牛顿力学）和统计力学研究化学 （生物）问题。 主要关注研究体系等的各种性质计算和研究。 同源模建： 1. 获取或准备具有三维结构的蛋白库 2. 将未知结构的目标序列在上述蛋白库中进行相似性搜索 3. 将搜到的相似性大、同源性高的蛋白作为参考蛋白，并确定它的结构保守区 1． 通过序列比对确定参考蛋白和目标蛋白之间的序列保守区 2 ． 把序列保守区中参考蛋白的三维坐标复制给目标蛋白 3 ． 确定目标蛋白其它区域的结构， 包括 C 端 N 端的结构以及 loops 区或柔性区域 (VRs)的结 构 4 ． 通过旋转异构体数据库确定目标蛋白残基侧链的三维坐标 5 ． 用分子力学或分子动力学对构建的模型进行优化 6 ． 评估构建的蛋白在结构和折叠模式上是否合理 分子对接： 1． 受体三维结构的准备：如果结构未知，则先通过同源模建得到受体的三维结构；如三维 结构可以从 PDB 获取，则进行下一个步骤 2 ． 确定受体的活性结合位点： 文献报道、 复合物晶体结构 （配体删除）、分子孔洞技术 （疏 水残基最多） ，也可通过 sitefinder 寻找活性位点。 3 ． 配体小分子库的准备：如果小分子是二维结构，则先进行三维结构的转化，并对结构进 行预处理，得到小分子的活性构象 4 ． 进行对接。把小分子放到受体蛋白的配体结合位点，优化配体构象和位置，使之与受体 有最佳结合作用。 5 ． 通过合理的打分方法来选择最优的匹配结果。 QSAR： 1. 相同靶点的相关小分子化合物及其活性数据的搜索，作为样本。 2. 利用 diversity subset 以及一些算法将样本分为训练集和测试集。 3. 从数据库中选择合适的结构描述符，计算上述小分子的描述符。 4. 选择合适的机器学习算法建立训练集的结构参数与活性参数之间的函数关系。 5. 模型检验和优化：利用测试集对函数的鲁棒性进行测试。 6. 图像的相关性分分析。 分子组合库设计： 1.样本小分子数据库。 2.利用各种算法（定义骨架和离去基团，反合成分析和遗传算法） 。 3.枚举、空间多样性限制、 ph4 或者 qsar 模型约束、合成规律和叠合规律等将上述得到片段 重新组合。 中药信息学的研究方向 1.中药相关数据库； 2. 中药活性成分靶点搜索； 3.多成分多靶点分析； 4. 中药西化； 四者的区别： QSAR着眼于对分子电荷性质、热力学性质等描述符的研究。 Ph4 则是关心空间几何的构象 分子对接基于完全的定量的方式来寻找受体、 配体之间的相互作用。 它更关注整体的定量的 描述与针对相互作用的分析，对接最优化配体、受体活性位点的作用，应用到力场最小化， 并最终预测结合的位