仿制药研究与评价总体思路PPT课件2.ppt

* * 强化自我评价意识、及时完善研究工作，研究与评价并非截然分开的，应相互借鉴。 * * * 1. 原料药制备工艺研究 研究目标:主成分、杂质、晶型的一致 特殊点：杂质一致对合成路线的要求 方法1（路线一致）：文献（专利）、逆向分析 推测 杂质 合成路线 方法2 （路线不一致）：杂质应一致。 * 2. 结构确证 基本要求：与被仿品的结构一致。 原则：结合工艺、对照品与文献，采用针对性强的分析方法、综合分析。 特殊点：有已上市的对照品、验证性研究 具体方法：对比分析 * 3. 制剂处方与工艺研究 研究目标：使两者的质量、稳定性基本一致。 特殊点：一致性对处方与工艺的要求、应以被仿品为依据 关注新辅料：新种类、新途径、新用量等。 方法：质量与稳定性对比研究。 * 4. 质量对比研究 质量研究的重要内容之一。 目的：确证仿制品与被仿制品质量的一致性。 关键：分析项目应全面、采用合适的分析方法。 * 5. 质量标准的确定 基本要求：控制产品质量。 特殊点：不低于已有标准的要求。 不仅限于限度，还应比较项目的全面性、方法的可行性等。 关注点：标准的针对性、与时俱进的要求。 * 6. 稳定性考察 基本要求：确定包装、贮存条件与效期。 特殊点：可借助被仿品、文献等先行了解产品的稳定性、不能低于被仿品。 对有效期的考虑：合理桥接、特殊情况下的长期留样、上市后的继续考察。 * （四）安全有效性的研究 安全性：质量（原料药、杂质等）一致基础上的合理桥接，制剂还应关注辅料的合理性。 注射剂等应进行过敏性、溶血性与局部刺激性试验。 无法桥接时：进行药代、毒理与临床研究。 有效性： 固体口服制剂：药学的局限性，生物等效 特殊情况：临床研究。 * 五、研究的薄弱环节 1.申报工艺的大生产可行性 2.质量的一致性研究 3.杂质的控制 4.临床研究 5.研究的系统性 * 1.申报工艺的大生产可行性 与被仿品质量一致 研发:申报工艺 研究样品 安全有效 ？ ？ 上市:生产工艺 上市药品 安全有效 * 工艺改进措施 申报前进行充分研究，避免不成熟的处方工艺。 小试：研究应系统、深入，全面了解影响产品质量的关键工艺环节（步骤与因素）、形成初步完整的工艺。 中试：研究如何在模拟的工业化条件下实施小试工艺（各单元操作的控制点与参数范围）。 工艺验证：在生产规模上考察大生产的重现性与可行性。 * 2.质量的一致性研究 被仿品选择不当 研究项目不全。 研究不够深入。 分析方法不可行。 * 3.杂质的控制 杂质的定性。 意义：有利于杂质的比较、控制与毒性的判断。 分析方法的验证。 目标物不明确、未采用杂质对照品验证。 杂质的定量与控制。 未研究采用合适的定量方法；限度的制定缺乏依据；缺乏对特定杂质的控制；缺乏对非特定杂质的控制或限度过高。 * 仿制药杂质限度的确定 杂质限度应包括对特定杂质、非特定杂质和总杂质的规定。 特定杂质的限度应根据被仿品的质量标准或质量对比研究的结果确定。 非特定杂质的限度应符合杂质研究指导原则的要求。 * 4.临床研究 生物等效性研究——药代动力学方法 实验设计不当，如被制药品的选择、病例数、采样点、检测样本的选择等。 检测方法不合适，验证不充分。 操作不规范、过程控制不严格、数据处理不科学。 特殊情况下的临床研究 等效性设计、病例数不符合要求，达不到研究目的。 * 5.研究的系统性 研究缺乏系统性 如杂质研究 工艺研究 杂质分析 毒性 应加强学科间的沟通与协调。 * 六、评价的总体考虑 评价的目标：与研究的目标一致，是否可替换？ 评价的重点： 化学结构是否一致（桥接的前提）； 质量是否一致（桥接的基础）； 工艺是否稳定、大生产是否可行； 综合评价是否安全有效。 * 结构一致性的评价 与结构未知化合物的探索性研究不同，仅是验证性的研究，目的在于判断结构是否一致。 应结合相关的研究（工艺、质量）结果、文献数据、与对照品的分析比较（针对性强）等进行综合分析。 研究应全面而有针对性。 * 质量一致的评价 质量：纯度、晶型、粒度、制剂质量。 如：口服固体制剂药物溶出的一致性 溶出度的比较：单点或全程？ 溶出度检查