MOTS-c肽及其衍生物在制备妊娠期糖尿病治疗药物中的应用发明专利.docxVIP

MOTS-c肽及其衍生物在制备妊娠期糖尿病治疗药物中的应用 技术领域 本发明属于生物医药技术领域技术领域，具体涉及MOTS-c肽及其衍生物在制备妊娠期糖尿病治疗药物中的应用。 背景技术 GDM是指在妊娠期间首次发生或发现的糖代谢异常，为妊娠期最常见并发症之一。目前全球GDM平均发病率约17.8%，且呈逐年上升趋势，已然成为一个全球性的严重公共健康问题。GDM不仅近期可引发胎儿巨大、肩难产、产后出血、新生儿窒息或死亡等，远期母儿患2型糖尿病、肥胖等代谢疾病的风险同样显著增加，临床上具有显著的“跨代效应”。流行病学调查，有70.0%的GDM孕妇将在妊娠后22～28年内发展为糖尿病。目前GDM的治疗方法主要以营养干预和运动指导为基础，对血糖控制不理想的孕妇加用胰岛素治疗，但依然存在治疗效果不佳、低血糖、尿酮症或其他不良反应。因此，寻求一种安全有效的治疗方法，对于GDM孕妇及其后代均意义重大。 近年来随着生物信息学在多肽药物筛选中的应用以及多肽合成技术的进步，越来越多的多肽类药物被应用于疾病的诊断和防治。利拉鲁肽、索马鲁肽等胰高血糖素样肽-1受体激动剂在糖尿病治疗中的成功应用，提示多肽药物研究已经成为药业最具有市场前景的方向之一。随着对内源性多肽研究的深入，越来越多的研究表明母体内广泛存在的生物活性多肽与GDM等妊娠相关疾病的发生发展密切相关，如Kisspeptin肽在GDM孕妇血清中明显降低，可以有效刺激人体葡萄糖诱导的胰岛素分泌，改善妊娠状态的胰岛素抵抗。多肽药物具有生物活性高、特异性强，免疫原性弱，不易体内积蓄等独特优势，越来越多地用于临床治疗，让我们看到了多肽在GDM防治中的广泛应用前景和巨大的市场价值。 MOTS-c是由线粒体基因编码的一个16氨基酸肽，在人类和啮齿类动物中高度保守。根据以往文献的报道，MOTS-c可以以细胞自主和激素的方式分泌到血液循环中；MOTS-c靶向骨骼肌提高胰岛素敏感性，预防高脂饮食引起的小鼠肥胖和胰岛素抵抗，增强AMPK和AKT的激活，以及GLUT4在骨骼肌的表达；在人类中，肥胖男性青年的循环MOTS-c水平明显下降，而且与瘦个体的胰岛素抵抗成负相关。我们在研究中发现，GDM孕妇血浆MOTS-c含量明显低于正常健康孕妇，结合以往报道，认为MOTS-c是妊娠的有利因素。目前尚无MOTS-c在GDM疾病中的相关报道，我们的研究首次证明了MOTS-c在治疗GDM中的有效性和安全性，为MOTS-c的临床应用奠定了基础。 发明内容 为解决上述问题，本发明公开了一种MOTS-c肽及其衍生物可以用于治疗妊娠期糖尿病药物中。 为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案： 本发明提供一种技术方案，MOTS-c肽或MOTS-c肽衍生物或MOTS-c肽嵌合物在制备妊娠期糖尿病治疗药物中的应用。 进一步地，所述MOTS-c肽来源于线粒体。 进一步地，所述药物包括提高妊娠期糖尿病患者葡萄糖耐受性的药物。 进一步地，所述药物包括提高妊娠期糖尿病患者胰岛素敏感性的药物。 进一步地，所述MOTS-c肽的氨基酸序列为SEQ ID NO：1所示序列；所述MOTS-c肽衍生物为经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有SEQ ID NO：1氨基酸序列相同活性的多肽衍生物；所述MOTS-c肽嵌合物为MOTS-c肽与常用细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。 进一步地，所述MOTS-c肽或MOTS-c肽衍生物或MOTS-c肽嵌合物在药物中的质量浓度为5-10mg/kg。 本发明还提供另一种技术方案，一种药物组合物在制备妊娠期糖尿病治疗药物中的应用，所述药物组合物包括活性成分MOTS-c肽、MOTS-c肽衍生物、MOTS-c肽嵌合物中的一种或多种的组合，以及药学上可接受的载体或赋形剂。 进一步地，所述MOTS-c肽的氨基酸序列为SEQ ID NO：1所示序列；所述MOTS-c肽衍生物为经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有SEQ ID NO：1氨基酸序列相同活性的多肽衍生物；所述MOTS-c肽嵌合物为MOTS-c肽与常用细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。 进一步地，所述载体为病毒、脂质体、纳米颗粒中的一种或多种，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、脂肪酸、聚乙二醇中的一种或多种。 与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果： 本发明提供的MOTS-c肽用于治疗GDM小鼠，1）MOTS-c可以降低GDM小鼠血糖水平，改善胰岛素抵抗；2）MOTS-c肽可以增强GDM小鼠胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性；3）MOTS-c肽可以降低GDM小鼠子代出生体重，改善妊娠结局；4）MOTS-c肽可以保护GDM小鼠胰岛的结构和功能损伤；MOTS-c肽衍生物或嵌合肽具有SEQ ID NO：1氨基酸序列相同活性，所以本发明MOTS-c肽及其衍生物或嵌合肽具有作为妊娠期糖尿病