药剂14经皮吸收制剂.pptxVIP

第十四讲 经皮吸收制剂P452第一节 概述第二节 药物的经皮吸收第三节 经皮吸收制剂的制备第四节 经皮吸收制剂的质量控制第一节 概述一、TDDS的发展二、经皮给药制剂的特点经皮给药系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)或经皮治疗制剂(transdermal therapeutic system, TTS）药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环的一类制剂。常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。一、TDDS的发展1979年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱。1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床。雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮。至2009年已批准20种药物的TDDS。二、经皮给药制剂的特点：①直接作用于靶部位发挥药效；②避免肝脏首过效应及胃肠因素的干扰；③避免药物对胃肠道的副作用；④长时间维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，降低毒副反应；⑤减少给药次数，患者可自主用药，提高顺应性；⑥发现副作用时可随时中断给药；⑦不适合剂量大或对皮肤产生刺激的药物；⑧起效慢，不适合要求起效快的药物；⑨药物吸收的个体差异和给药部位的差异较大。第二节 药物的经皮吸收一 、皮肤的基本生理结构与吸收途径(一)皮肤的基本生理结构(二)药物在皮肤内的转移二、影响经皮制剂吸收的因素(一)生理因素(二)剂型因素与药物性质三、TDDS中常用的经皮吸收促进剂一 、皮肤的基本生理结构与吸收途径(一)皮肤的基本生理结构 角质层 活性表皮 真皮层 皮下脂肪皮肤1.5-2m2表皮角质层与体外环境直接接触，是由死亡的角质化细胞和纤维蛋白组成，是药物渗透的主要屏障。皮肤附属器包括汗腺、毛囊、皮脂腺。毛囊、汗腺和皮脂腺从皮肤表面一直到达真皮层底部。(二)药物在皮肤内的转移药物透过皮肤吸收进入体循环的两种途径：1、经表皮途径：透过角质层和活性表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入体循环。是药物经皮吸收的主要途径。角质层起主要的屏障作用，药物的脂溶性适宜易透过皮肤。2、经附属器途径：通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。吸收初期，先通过皮肤附属器官吸收，其面积约为表皮的1%，但渗透性大大大于角质层；当药物通过角质层途径到达血液循环，药物的经皮吸收达到稳态时，皮肤附属器途径的作用可以忽略。是大多数药物透皮吸收的次要途径。是离子型及水溶性大分子药物主要吸收途径。二、影响经皮制剂吸收的因素(一)生理因素 皮肤的水合作用 角质层的厚度 皮肤的条件 皮肤的结合作用与代谢作用1、皮肤的水合作用角质细胞能吸收一定量的水分，使细胞自身发生膨胀、减低结构的致密程度，更高程度的水合则可使细胞膜破裂。细胞间隙的亲水性物质同样可发生水合而使其结构疏松。使药物的渗透变得更容易。对水溶性药物吸收的促进作用强于脂溶性药物。2、角质层的厚度角质层的厚度依下列顺序减小：足底和手掌﹥ 腹部 ﹥ 前臂 ﹥ 背部 ﹥ 前额 ﹥ 耳后和阴囊。3、皮肤的条件皮肤的屏障功能的变化，影响药物的透皮吸收。如湿疹、溃疡、烧伤；硬皮病、牛皮癣、老年角化等。4、皮肤的结合作用与代谢作用。结合作用可延长透皮时间；代谢可降低透皮量。(二)剂型因素与药物性质1、药物剂量：10-15mg/日2、分子大小及脂溶性： 500, 脂溶性较大，O/W分配系数对数值1-23、pH和pKa：分子型易透皮，表皮4.2-5.6，真皮7.44、TDDS中药物浓度：维持皮肤两侧的浓度梯度5、熔点与热力活度：MP低者易透过皮肤，热力学活度越大，透皮速度越快。热力学活度在饱和溶液中最大,所以在制剂中药物处于饱和以上浓度,可以使透过速度恒定。三、TDDS中常用的经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂(penetration enhancers) 是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。常用的经皮吸收促进剂： ①表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂)；②有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)； ③氮酮 (azone)及同系物；④有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇)；⑤角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类)；⑥萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯等)。 1、表面活性剂表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性最小，透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。2、二甲基亚砜(DMSO