替丁类药物的合成工艺.ppt

浅谈治疗胃病的药物中间体 ——替丁类药物的合成 位置 精品资料 你怎么称呼老师？ 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？ 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ 教师的教鞭 “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘 ……” “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……” 胃病 实际上是许多病的统称 。它们有相似的症状，如上腹胃脘部不适、疼痛、饭后饱胀、嗳气、返酸，甚至恶心、呕吐等等。临床上常见的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃息肉、胃结石、胃的良恶性肿瘤，还有胃粘膜脱垂症、急性胃扩张、幽门梗阻等。 人们常说的胃病，一般是指胃炎和胃溃疡、十二指肠溃疡病。胃炎是胃粘膜炎症的总称。经常发生于40～50岁之间，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遗传、环境、饮食、药物、细菌感染等，以及吸烟、酗酒。我国胃病患者占总人口的平均比例达42% 。 消化性溃疡主要发生在胃和十二指肠暴露于胃酸和胃蛋白酶的黏膜部位。当黏膜的防御机制健全时，与黏膜上皮能对抗胃酸和胃蛋白酶的消化作用，保持黏膜的完整。但如果胃酸分泌过多或黏膜防御机制本身出现问题，就可能形成溃疡。 1、抗酸药：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等； 2、抑酸药： （1）H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等； （2）质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等； （3）胃泌素受体阻断药：丙谷胺 3、胃黏膜保护药：米索前列醇、硫糖铝、胶体次枸橼酸铋等； 4、抗幽门螺杆菌药：甲硝唑、阿莫西林、甲基红霉素等 治疗药物分类 平面的极性基团 易曲挠的链 碱性芳杂环 基本结构 按芳环分类 分类：第一代H2受体拮抗剂 开发公司：史克公司 上市时间：1976年上市，1977年6月获FDA批准 临床用途：主要用于消化性溃疡、上消化道出血和急性 胰腺炎的治疗 特点：该药在体内分布广，药理作用复杂，不良反应较 多，尤其是抑制肝药酶的活性。 西咪替丁 西咪替丁合成路线 直线顺序法 汇聚法 反环合法 西咪替丁---直线顺序法--咪唑环的合成 也可以先亚硝化肟后再与HCHO、NH3环合，二步收率为72%。5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯用AlCl3和KBH4还原成羟基。 咪唑母环的合成，一般均从乙酰乙酸乙酯起始，用SO2Cl2氯化，然后再与HCONH2环合成5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯，环合收率为56%。 另一种方法，将（3）在ZnO-Al2O3催化下，与H2/CO化合，产率为57.3~69.1%，然后在甲醛/HCl下引入4为羟甲基，这步收率为80%。 西咪替丁--直线顺序法—接侧链 路线a：（2）先于半胱胺盐酸盐缩合，得咪唑硫醚缩合物（4），收率为80~90%，然后与氰基亚胺基二硫代碳酸二甲酯（5）缩合得（6），收率为80~85%；再经甲胺化得（1），收率为85%。 路线b：（5)先用甲胺取代得甲氰脒（7），收率86%~95%，然后与（4）缩合成（1），收率为78%，由于主干线缩短，总收率可以达到55%。 路线C：（4）直接与（8）在三乙胺存在下于乙醇中缩合成1，收率高达98%，总收率为70%。（8）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲基化得到，如果这些原料来源可以解决，可以使现在工艺路线不做大改变基础上，使产率提高25%。 　　　 路线b、c由于先制好侧链片段（7）和（8），使主干线反应步骤缩短一部，对提高产率和减少（2）的单耗有利。 西咪替丁--会聚法--分别合成母环和侧链然后再行连接 路线d：（2）和（9）在2-氟-1-甲基吡啶对甲苯磺酸盐存在下，收率83%，总收率67%。（9）是由半胱胺与（7)在甲醇中缩合成，收率几乎定量。 路线e：（2）和亚硫酰氯率化成（10），在与（9）反应，一般缩合率为70~85%。 路线f：5-甲基咪唑在HBr存在下，与聚甲醛进行Gattermann-Koch反应，直接生产(11),收率高达96%，再与（9）反应得到1，此布收率为65%，总收率为62%。 路线 g 侧链的合成是由β-氯乙胺与（5）缩合得到（12）产率可达90~94%，再于甲胺反应得到（13）。（10）与H2S反应，高收率生成（14），然后再与（13）反应得到（1），收率为60~70%。 路线 h 5-甲基咪唑与甲醛、六氢吡啶进行Mannich反应（91.6%）再与碘甲烷生成季铵盐得（15）（94.8%）。再与（9）缩合即得