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Molecular biology 基因变异与疾病 第一页，共31页 疾病 基因型 基因表型 基因或基因组中存在的变异或多态性 基因变异在表达产物的表现 蛋白质修饰状态的改变→功能改变 疾病的分子机制 { 第二页，共31页 第十章 基因变异与疾病 第三页，共31页 前言 性状：生物所具有的形态、功能或生化的特点 基因 变异： 在世代传递过程中，基因的组成和结构发生的改变，从而引起性状的改变 单核苷酸多态性 拷贝数多态性 意义 进化的源泉 表型多样性和疾病易感性的遗传学基础 遗传病产生的根源 第四页，共31页 致病突变：导致疾病发生的基因变异 生殖系突变 体细胞突变 突变基因可通过生殖细胞产生的配子传递给后代，使后代产生遗传病，是人类遗传病的本质之一 生殖细胞以外的突变 是引发肿瘤的重要因素 前言 第五页，共31页 第一节 基因变异的基本概念 一、基因变异包括DNA多态性和致病突变 二、人基因组中有多种类型的基因变异 三、基因变异是可以遗传的 基因变异：是指DNA的序列组成或结构在传递过程发生了改变，也称基因突变 第六页，共31页 一、基因变异包括DNA多态性和致病突变 依据基因变异在人群中的分布和生物学效应，将其分为DNA多态性和致病突变 DNA多态性 着重说明DNA序列在人群中不同个体、不同等位基因间的差异性 致病突变 强调遗传变异会引起基因功能的显著改变 中性突变：发生在结构基因上而不影响基因功能的基因突变 第七页，共31页 二、人基因组中有多种类型的基因变异 依据：DNA序列变异的物理形态及其对基因功能的影响 点突变（point mutation） 大片段突变（gross mutation） 短串联重复突变（short tandem repeat mutation, STR mutation） 拷贝数变异（CNV） 每一类基因变异均包含DNA多态性和致病突变 第八页，共31页 人基因组中三类常见的DNA多态性 变异类型 定义 人基因组中的频率 SNP 给定人群中基因组的给定位点发现的单个核苷酸变异，人群中出现的频率1% 人基因组中约有1000万个 STR 可变数目的1~6bp核心单元组成的重复序列，一般总长度200bp 人基因组中至少有100万个，约占人DNA序列的3% CNV 人类基因组中大小从≥1kb到超过Mb不等的DNA片度的拷贝数变异，它包括到位、缺失、插入重复等的拷贝数变异，人群中出现的频率1%时，称为拷贝数多态性 目前尚不清楚，估计≥50kb的LCV约占人DNA序列的12% 第九页，共31页 第十页，共31页 几种常见的结构基因突变 点突变 突变类型 定义 生物学效应 同义突变 发生在三联密码子的第三位碱基 仍编码相同的氨基酸，不影响蛋白质结构，可不产生表型变化 错义突变 通常涉及三联密码的头二位碱基中的一个 氨基酸发生改变，当影响蛋白质活性中心时，影响其功能，有时不影响蛋白质的活性，无明显表型改变 无义突变 突变使编码氨基酸的密码子变成三个人类基因终止密码子之一 多肽链合成提前终止，通常产生无活性的多肽链 第十一页，共31页 突变类型 定义 生物学效应 剪接突变 位于内含子与外显子内或交界处影响RNA剪接的突变 使剪接效率降低或产生异常剪接子，抑制正常基因表达 启动子突变 位于启动子区影响基因转录的突变 使受累基因转录水平抑制或增强 移码突变 在DNA分子中插入、缺失少数几个非三的整倍数的碱基 突变位点以下的所有氨基酸序列发生改变，由于其下游出现新终止密码使产生缩短或延长的多肽链，蛋白质失活或功能异常 几种常见的结构基因突变 点突变 第十二页，共31页 几种常见的结构基因突变 大片段突变和STR突变 突变类型 定义 生物学效应 大片段 突变 缺失 在特定位点减少了一段数十到数千个碱基对DNA片段 结构基因序列丢失使基因产物缺如；重排造成编码产物异常或影响基因表达 插入 在特定位点增加了一段数十到数千碱基对DNA片段 使插入点序列重排导致受累基因表达失活或激活 重排 特定位点的DNA片段的排列顺序改变，如倒位、重复等 通常可使基因表达产物剂量增加或影响基因表达，导致细胞功能的紊乱 STR突变 三联体重复扩增 DNA中的三个核苷酸重复序列的拷贝数异常扩增 一般发生在结构基因区，通过影响基因的表达导致受累基因功能异常 第十三页，共31页 返回目录 返回主页 第十四页，共31页 返回目录 返回主页 第十五页，共31页 基因变异与蛋白质的活性改变的关系 第十六页，共31页 返回目录 返回主页 第十七页，共31页 三、基因变异是可以遗传的 第十八页，共31页 第二节 基因变异的生物学效应 功能失去性突变 功能获得性突变 使基因功能减弱 使基因功能增强 单倍型不足 反义RNA转录/基因组修饰 转录因子基因变