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自乳化释药系统 中药药剂学教研室 沈雪梅 自乳化释药系统的概念 药物 油相 表面活性剂和辅助表面活性剂 形成的口服给药系统(液体或装入软胶囊） self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS 自乳化给药系统的主要特征 在体温条件下，遇体液后在胃肠道蠕动的促使下乳化，形成粒径在100~500nm的水包油型乳剂 乳化前，系统(或内容物)为均一、澄清的液体 Schulman在对乳剂研究中发现，往一粗乳中加入中链醇后，乳剂变成透明液体 这种透明或半透明的、低黏度的、热力学稳定的油水混合系统即微乳 1994年5月德国上市的环孢毒为自乳化系统的软胶囊，口服后在胃肠道中，与水分进行自微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高，使肾移植排斥反应发生率降低。 上市产品还有两个HIV蛋白酶抑制剂 ritonavir和saquinavir 自乳化释药系统也是药物研究的一个热点 自乳化释药系统的特点 (1)体内自乳化 在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕动的作用下形成O/W型乳剂，液滴粒径小于500nm (2)改善药物的口服吸收 SEDDS与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴 乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态 药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收的速度和程度 抗疟药卤泛群游离碱制成SEDDS和SMEDDS，其口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高5~7倍 （3）提高药物的稳定性 可减少药物的水解 (4)减少对胃部的刺激 药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布，从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而引起的刺激。 (5)制备简单 将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方便 SEDDS的处方组成 油相 硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、亲脂性活性成分、抗氧剂、香料 表面活性剂 非离子表面活性剂 两性表面活性剂 辅助表面活性剂（脂肪醇、多醇类、多醇酯、有机酸等） 自乳化的机制 形成SEDDS的两个条件 较低的油水界面张力 较显著的油水界面的破裂 当符合这两个条件之一时，外部只要提供很小的能量，乳剂就可自发形成 界面膜—液晶层理论 在二元混合物（油—非离子表面活性剂）中加入水 油相和水相之间形成界面膜，即液晶层，形成水渗入油的通道（桥梁作用），水向油相内核快速穿透，加上胃蠕动的轻微搅动，界面被打破，即形成乳滴 表面活性剂的浓度决定形成液晶的量 液晶的量大，造成表面压力增大，界面的不稳定性增加，有利于油-水界面的破裂 界面张力学说 认为界面张力起重要的作用 随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳化化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界面张力，体系自发地分散成微细液滴。 增溶理论 表面活性剂在高浓度时，形成胶束 大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶束内部，形成分散的微小液滴 增溶过程是自发进行的过程 有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶液之间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳 SEDDS的吸收特点 胃肠道的消化运动提供了体内自乳化所需的动力 SEDDS与胃肠液接触时形成微小乳滴，在胃肠液稀释下进一步分散形成的更细小的乳滴，具有较大的表面积，提高了药物的溶解度并改善了药物溶出 SEDDS表面张力较低，易于通过胃肠壁的水化层，使药物能直接和胃肠上皮细胞接触，增加了对肠道上皮细胞的穿透性，促进了药物的吸收 微乳可经淋巴管吸收，克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍 影响SEDDS中药物口服吸收的主要因素 （1）赋形剂 表面活性剂和辅助表面活性剂的HLB值高，微乳存在的区域宽，溶出速率快。 HLB值在10~15之间的表面活性剂 中等链长脂肪酸的单酸甘油酯 恰当地选择表面活性剂、辅助表面活性剂及其浓度，可形成最佳的自乳化处方 (2)乳滴粒径 SEDDS的生物利用度随粒径减小而显著上升 乳滴粒径越小，油水界面的面积越大，乳剂的稳定性越好，药物从乳滴中释放速率越快 SEDDS形成的乳滴粒径，与所选用的乳化剂系统的性质有关（乳化能力） 粒径的测定方法 光子矫正光谱技术(PCS