新型化合物XLF-Ⅲ-43治疗肾功能不全的临床前开发研究.docVIP

新式化合物XLF-Ⅲ-43治疗肾功能不全的临床前开发研究 新式化合物XLF-Ⅲ-43治疗肾功能不全的临床前开发研究 PAGE / NUMPAGES 新式化合物XLF-Ⅲ-43治疗肾功能不全的临床前开发研究 治疗肾功能不崭新药－硝克柳胺 类型： 化学药品第 1.1 类 适 应 症： 糖尿病、高血压等原由所惹起的肾功能不全的早、中期治疗 剂 型： 一般片剂 进 度： I 期临床试验 知识产权 ： 已申请中国、加拿大、美国、巴西，日本，韩国、印度、印尼、俄罗斯、 以色列、欧盟专利。 转让方式 ： 该项目国内市场已经转让，追求国际市场转让。 研究背景 ： 硝克柳胺是中国医学科学院药物研究所追踪国际前沿研究，在体外以与肾脏纤维化病变有关的两个最重点因子之一 TGF- 1 为靶点，有目的的设计、合成、挑选、构造修饰与优化，经频频体内药效学考证，毒理学研究，研制出的拥有明确肾功能不全治疗作 用且毒性低、活性较高、作用机理新的一个香豆素酰胺类小分子的新构造化合物。 经 5/6 大鼠肾切除、链脲霉素 (STZ)致大鼠糖尿病肾病以及遗传性高血压大鼠 (SHR)性肾损害模 型研究表示，它可显然降低肾功能不全大鼠血尿素氮、肌酐、血管紧张素 II 、 TGF- 1 水平易尿蛋白水平，增添肌酐消除率。 5/6 大鼠肾切除模型病理结果显示显然减少肾衰 大鼠的肾小球硬化和间质纤维化，与阳性比较药比较，强于 Benazepril，与 Losartan 相当；STZ 致大鼠糖尿病肾病模型病理结果显示显然减少肾病大鼠的肾小球硬化和肾小管空泡变性 (糖尿病肾病的特点性病理改变 )以及肾盂黏膜增生，对后双方面的作用均强于阳性比较药 Losartan；大鼠遗传性高血压 (SHR)性肾损害模型病理结果显示显然减少肾小球硬化、肾小动脉硬化、间质纤维化、肾小管蛋白管型和小管扩充，同时对胸主动脉壁中膜光滑肌细胞和胶原纤维增生亦有必定的克制作用。作用机理研究表示，与克制 TGF-β1 合成及受体联合和降低 A Ⅱ水平有关。 安全性评论表示其对骨髓造血系统无影 响，亦无细胞毒、致突变和致畸作用，一般药理学试验结果表示，对正常  Beagle 犬的中 枢神经系统、呼吸系统和心血管系统均无显然影响，口服一次性给药大、小鼠的急性毒 性试验 LD505g，经查新证明硝克柳胺为新构造化合物，当前已申请国内、国际化合物 发明专利。药代预试研究提示，采纳 HPLC 在紫外光谱 320nm 可检测到一强汲取峰， 敏捷度为 5ng/ml 左右， Tmax 在 1 小时左右， Cmax 为 2 g/ml。当前已获 SFDA 临床批 件。 Angiotensingen Angiotensin-I Renin ACE Chymase Angiotensin-II SMAD 2/3 P P P P TGF - β s TGF –β 1 TGF –βR TGF –βR P TGF –β 3 SMAD 2/3 SMAD 4 P SMAD 2/3 ECM AmelioratioRnal SMAD MMP-2 Insufficien TIMP-1 Complex MMP-9 ECM  of cyRenal 研发团队 ： 课题组长 ：陈晓光，研究员，博士生导师 , 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所副所长。 研究领域 ：主要从事抗肿瘤药物的分子药理学研究及新药创制，主要在抗肿瘤药物研究 新靶点—法尼基蛋白转移酶 , 基质金属蛋白酶、 TGF-b、还氧合酶 II 、促分裂原激活的蛋白激酶（ MAPK）以及细胞内核酸库等方面的研究。 肩负课题： 主持达成了 1 个Ⅰ类、 2 个Ⅱ类、 3 个Ⅲ类抗肿瘤新药药效学及毒理学研究，当前正在主持 1 个Ⅰ类（自主知识产权）新药进入 I 临床，在国内外学术刊物上已发布学术论文 60 多篇；申请国内、国际化学发明专利 4 项；肩负国家级项目 10 余项，此中 包含“ 973”、“ 863”、国家科技部“技术平台”、多项国家自然科学基金等。 1995 年曾获取首届 DEBIOPHARM-CCRF中国奖一等奖，2004 年又获取 DEBIOPHARM-CCRF中国奖三等奖。 主要学术任职 ；中国抗癌协会、抗癌药物专业委员会委员，中国癌症研究基金会理事， 国家科技部医药科技发展项目评审委员， 国家“十五”攻关项目专家构成员， SFDA新药评审专家库成员、保健点评审委员，中国新医药博士联谊会理事，北京生物技术和新医 药家产促使中心新药项目评审专家，中国医学科学院、北京协和医学院学位评定委员会委员、学术委员会委员，中国医学科学院药物研究所学位评定分委会委员，中国医学科学院药物研究所学术委员会委员。中华肿瘤学杂志等编委。