肝药酶和药物相互作用课件.pptVIP

肝药酶和药物相互作用 ? 肝药酶的概念 ? 肝药酶的作用 ? 药物相互作用的概念 ? 药物相互作用对疗效的影响 什么是肝药酶？ Hepatic Microsomal Enzymes ? 大多数药物在肝脏进行生物转化，因肝细胞平滑 内质网脂质内存在有 微粒体混合功能酶 系统，而 该系统能促进多种药物发生转化，故称肝药酶。 ? 肝药酶在肝脏催化药物发生化学变化，改变原药物结构， 使原有药物： ? 转变为无活性代谢物 ? 转变为另一活性药物 ? 转变为活性更高的药物 ? 转变为毒性代谢产物 ? 使药物的代谢产物极性增加，水溶性加大，加速药物从体 内的排泄过程。 微粒体酶 非微体酶 ? 肝细胞 平滑内质网 ? 肝药酶最主要的类型 ? 肝细胞的 细胞质和线粒体 ? 其他组织中也存在 ? 起催化、氧化、复原、水 解和葡萄糖醛酸化反响。 ? CYP450 是主要的肝药酶 ? 单加氧酶 ? 乙醇脱氢酶 ? 乙醛脱氢酶 ? 单胺氧化酶 ? 双加氧酶 ? 谷胱甘肽过氧化物酶 ? 酶诱导作用 (enzyme induction) ：某些化学物质能提高 肝药酶的活性，使一些药物代谢速率加快，称为酶的诱导。 能提高酶活性的化学物质称为药酶诱导剂〔 Enzyme inducer 〕 ? 酶抑制作用 (enzyme inhibition) ：能降低肝药酶的活性， 使一些药物代谢速率减慢，称为酶的抑制。能降低酶活性 的化学物质称为药酶诱导剂〔 Enzyme inhibitor 〕 ? 酶诱导作用 (enzyme induction) ? 长期饮酒： CYP2E1 ? 烟草、西蓝花、花椰菜： CYP1A2 ? 利福平：微粒体氧化酶 ? 抗癫痫药：苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑癫酮 ? 螺内酯： CYP3A4 ? 灰黄霉素：磷酸水解酶 ? 酶抑制作用 (enzyme inhibition) ? 抗抑郁药：氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、安非他酮 ? 抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑 ? 抗菌药物：环丙沙星 、红霉素、克拉霉素、 ? 抗心律失常药：奎尼丁 ? 抗高血压药：维拉帕米、 ? 抗癫痫药：丙戊酸盐 ? 蛋白酶抑制剂：利托那韦、茚地那韦 ? 酶抑制作用 (enzyme inhibition) ? 植物：圣约翰草、薄荷、蒲公英茶、洋甘菊茶 ? 水果：西柚汁 ? 概念：当两种或两种以上药物联合使用时，其中一种药物 会影响另一种药物的活性。 ? 潜在影响因素：年龄、多药并用、遗传因素〔 P450 同工 酶的差异性〕、肝脏或肾脏疾病、重性疾病、药物的治疗 指数窄〔地高辛〕、量效曲线陡峭、肝功能饱和。 ? 分类：药物与药物、药物与食物或饮品、药物与疾病 ? 药剂学 配伍禁忌 ? 药动学 药物在吸收、分布、代谢和排泄 过程的任一环节受到影响，最终 使其在作用部位的浓度增加或减 少而引起药效的改变或产生 AE 。 可同时 发生 ? 药效学 药物作用于同一受体或不同 受体上，产生相加、增强、 或拮抗效应。 细胞色素 P450 酶： 主要的氧化酶系，其结构与血红蛋白 相似，有以 Fe 2+ 为中心的血红素，由于 CO 结合后的吸收 主峰在 450nm 处，故名 P450 酶系 。 ? CYP 酶系依次可分为家族、亚家族和酶个体 3 级。 ? CYP 正体表示酶， CYP 斜体表示相应的基因。 ? 氨基酸序列有 40% 以上相同者划为同一家族，用 阿拉伯数字表示， CYP1 ， CYP2 ， ? 同一家族中 CYP 蛋白同源性≥ 55% 被归入同一亚家 族，如 CYP1A 。 ? 在同一亚家族中，根据酶被鉴定的先后顺序用阿拉 伯数字编序，用于区分不同的酶个体， CYP1A2 ? CYP1A2 ：约占肝脏总 CYP 酶的 13% 。 ? CYP2C9 ：约占肝脏总 CYP 酶的 18% 。 ? CYP2C19 ：迄今已发现 5 种突变基因。 ? CYP2D6 ：等位基因发生多种形式的突变。 ? CYP3A4 ：临床约有 60% 的药物通过 CYP3A 代谢， 成人肝脏主要表达是 CYP3A4 。 ? 底物：奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇、阿米替林、氯米帕明、 米帕明、阿戈美拉汀、氟伏沙明、扑热息痛、咖啡因、华 法林 ? 抑制剂：环丙沙星、氟伏沙明、维拉帕米、圣约翰草、咖 啡因、葡萄柚汁 ? 诱导剂：烟碱、胰岛素、奥美拉唑、西兰花、芽甘蓝、花 椰菜、 ? 底物： TCA 、氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、 度洛西汀、米安色林、米氮平、氟哌啶醇、奋乃静、氯丙 嗪、利培酮、伊潘立酮、美托洛尔、普萘洛尔、多奈哌齐、 托莫西汀、苯丙胺。 ? 抑制剂：氟西汀、帕罗西汀、安非他酮、奎尼丁、舍曲林、 度洛西汀。 ? 诱导剂：格鲁米特 ? PM ： poor metabolizer 易产生严重不