新药的药物动力学研究 .pptx

新药的药物动力学研究;新药研究开发中药物动力学的作用;新药临床前药物动力学研究的基本要求;给药途径;采样点的确定;单次静脉注射给药,应提供t1/2(消除半衰期)、Vd(表观分布容积)、AUC(血药浓度-时间曲线下面积)、CL(清除率)等参数值。 单次血管外给药, 除提供上述药代参数外, 尚应提供Cmax, Tmax和Ka药动学参数,以反映药物吸收的规律。 多次重复给药:提供稳态tmax,稳态峰浓度,稳态谷浓度,平均稳态血药浓度,AUCss,DF。 ;新药临床药物动力学研究的基本内容;Ⅱ期与Ⅲ期临床试验药动学研究;新药临床药物动力学研究的基本要求;受试药物的要求;剂量确定;药时曲线数据的处理;新药临床药物动力学研究的报告;生物样品检测方法;常用测定方法;生物样品检测方法的评价与要求;第十四章 新药的药物动力学研究;生物利用度(bioavailability):药物被吸收进入体循环的速度和程度。 ;绝对生物利用度(Fabs): 药物进入体循环的量与给药剂量的比值。;相对生物利用度(Frel): 同一药物不同血管外给药制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。 ;药学等效性;生物等效性;生物等效性评价方法;生物利用度研究方法;生物利用度研究的基本要求;3、对受试对象的要求 18~40岁健康男性志愿者,受试者例数18~24。 试验前两周内未服用其它药物,受试期间忌烟、酒、含咖啡因的饮料。 自愿签署受试者知情同意书。;4、试验设计-----随机交叉试验设计 随机:受试者来源、分组、服药顺序 交叉:同一个体身上作对比;5、洗净期(wash period) 不小于7个半衰期,以使受试药物体内消除99% 通常为1周或2周;生物利用度研究的基本要求;9、结果处理方法 生物利用度评价所需参数:; 制剂间生物等效标准: 供试制剂与参比制剂的AUC对数比值的90%可信限在0、8~1、25置信区间内;Cmax对数比值的90%可信限在0、70~1、43置信区间内 供试制剂与参比制剂的AUC、Cmax双单侧t检验均得 P＜0、05;tmax经非参数检验无差异;生物等效性统计分析方法: 方差分析 常用的组间差异检验的显著性检验方法,是其他统计分析方法的基础; 用于评价受试制剂组与参比制剂组的组内、组间差异,即个体间、试验周期间??制剂间的差异; AUC,Cmax为非正态分布,经对数转换为正态分布,可进行方差分析; tmax不宜进行方差分析;双单侧t检验---国际上通行的标准方法 进行可信限检验,判断制剂间的主要药动学参数AUC,Cmax平均值的差异是否在允许范围之内。 r1与r2 为管理部门定出的生物等效性的低侧界限与高侧界限 AUC: 0、8~1、25;Cmax: 0、7~1、43;非参数检验法的秩和检验 tmax是一种离散的计数资料,符合单参数泊松分布,宜采纳非参数检验法的秩和检验。 非参数检验法的秩和检验是一种差异性检验,而非等效性检验;只能作出两制剂tmax有无差异的统计学判断,尚不能作出等效性的统计结论。;以下情况需进行多次给药试验 受试者不能耐受单次给药剂量 受试药的生物利用度有较大个体差异 受试药单次服用后原形或活性代谢产物浓度特别低,不易测定 缓释、控释制剂的生物利用度研究;基本要求: 试验方法中,受试者选择、受试者例数、受试制剂的要求与参比制剂的选择、取样时间点的确定、检测方法的要求等均可参照《生物利用度研究的基本要求》内容。 ;感谢您的聆听！