结直肠癌同步肝转移的治疗现状及研究进展.docxVIP

靶向HER2 NSCLC治疗：关于HER2改变NSCLC治疗策略的最新综述 背 景? 非小细胞肺癌(NSCLC)携带HER2基因改变被认为是一种独特的分子亚型。NSCLC中HER2通过三种机制被激活，分别为：基因突变(1%-4%)、基因扩增(2%-5%)和蛋白过表达(2%-30%)。HER2的激活会触发下游多条信号通路功能异常，如有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，磷酸肌苷3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (AKT)、蛋白激酶C (PKC)和信号转导和转录激活因子(STAT)等，最终导致细胞增殖失控。HER2突变和扩增多发生于亚裔、女性、不吸烟、病理为中到低分化腺癌的患者。既往报道显示，高达47%的HER2突变NSCLC患者有中枢神经系统(CNS)受累。胸膜侵犯常见于HER2扩增和HER2过表达的NSCLC患者。虽然不同研究中发现HER2过表达与NSCLC的不良预后相关，但是HER2突变和扩增的预后价值尚不清楚。 ? ?结 果? HER2基因改变： 96%的HER2基因突变是发生于20号外显子的插入突变， 与EGFR插入相比，HER2插入的异质性较小，超过83%的插入为775号密码子处的12bp碱基插入所致的YVMA重复，被称为A775_G776insYVMA插入/重复。类似于EGFR 20号外显子的T790M突变，其对第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药。 HER2扩增和过表达之间的识别和区分仍然存在争议，可能是由于几种可用的检测方法以及每种方法对HER2阳性的定义不同。 靶向HER2的治疗： 许多前瞻性研究未能证实HER2扩增或过表达的NSCLC患者能够从化疗中获益。相反，Wang等人报道了HER2突变NSCLC患者接受培美曲塞治疗的疗效低于携带ALK/ROS1融合阳性的NSCLC患者，因此强调在临床实践中需要有效的HER2靶向治疗药物。 非选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂： HER2-TKIs在HER2突变型NSCLC中的活性有限，双重EGFR/HER2 TKIs 和不可逆的泛HER TKIs (如dacomitinib或neratinib) 对难治性HER2突变的NSCLC表现出的活性很小，其II期临床研究中显示ORR在0%-19%之间。 选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂： 新的、更具选择性和结构优势的泛HER2 TKIs，如：波齐替尼、吡咯替尼、Tarloxotinib和Mobocertinib较非选择性HER TKIs有更好的疗效数据，主要的临床II期研究数据显示ORR在22%-53.3%之间。 HER2单克隆抗体： 研究显示，曲妥珠单抗联合化疗不优于单独化疗[中位无进展生存期 (PFS) 分别为 6.1 个月和 7个月]，并且曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双重 HER2 抗体阻断疗效同样有限（ORR 13%-21%）。相比之下，新型更具选择性的 HER2 TKIs，如波齐替尼和吡咯替尼，在 HER2 突变进展的 NSCLC 患者中显示出更有效的活性，ORR率分别高达 38% 和 44%。 针对 HER2 的抗体偶联药物： 针对HER2 突变 NSCLC 患者最令人鼓舞的数据，来自于抗体偶联物药物 (ADC) ado-trastuzumab-emtansine 和trastuzumabe-deruxtecan的II期临床研究，ORR率分别为 50% 和 62%。这些药物为 HER2 突变的 NSCLC 的治疗带来了希望。 ? 针对HER2改变患者的现状与未来： 目前 HER2 靶向治疗在 NSCLC疗效的局限性和差异性，源于携带 HER2 分子改变的NSCLC 患者生物学特征和临床特征的异质性。大多数针对HER2 突变和 HER2 阳性 NSCLC 患者评估抗HER2 药物的研究规模较小，并且没有区分三种类型的 HER2 改变，这削弱了药物在 HER2改变的NSCLC 治疗中预测价值。 HER2检测的标准化则需要更大规模的临床研究。ADC药物已经显示出较好的疗效，但是ADC 的作用机制仍然知之甚少，需要对治疗前和治疗中的组织活检进行转化研究，以阐明对这些分子的作用机制，才能更好地定义目标人群。 单药疗法的范式正在向联合治疗的模式转变，例如 ADC 与不可逆 TKIs 或 ICI的组合，可能会改变 HER2 驱动的 NSCLC 的治疗前景。 结论 针对HER2靶向治疗的探索性研究，为HER2阳性NSCLC患者的治疗带来希望。虽然与其他TKIs相比，波齐替尼和吡咯替尼对HER2突变的NSCLC表现出更强的活性，但以ADC药物为基础的治疗似乎在HER2突变和HER2阳性的难治性NSCLC患者中显示出更高的应答率和更佳的生存获益。此外，为了提高抗HER2药物的疗效，联合治疗模式正在探索中。这些数据也证实了晚期NSCLC患者