天然产物化学多糖的构效关系.pptxVIP

会计学 1 天然产物化学多糖的构效关系 2 二、多糖的构效关系 多糖的构效关系是指多糖的一级结构和高级结构与其生物活性的关系。对多糖的研究显示，多糖的各种生物活性与其结构、构像等有着密切的关系。多糖结构的分析是糖化学研究者一项具有挑战性的任务，源于多糖结构中单糖组成、多种异构体、糖元连接顺序、取代基的位置和含量及其三维结构当其中任意的组成发生变化，其活性可能相应的改变。 1.多糖结构与抗肿瘤活性的关系 2.多糖结构与抗病毒活性的关系 3.多糖结构与抗凝活性的关系 4.多糖结构与降血糖活性的关系 5.多糖结构与抗尿路结石活性的关系 6.多糖结构与改善大脑功能的关系 第2页/共19页 3 1、多糖的结构与抗肿瘤活性 1.1多糖抗肿瘤活性与硫酸基数量、位置相关 抗肿瘤活性的多糖一般含有硫酸基，天然多糖经过硫酸酯化结构修饰后，其抗肿瘤活性增加。从灰树花发酵菌丝体中获得水不溶性多糖GAP，经氯磺酸一吡啶法硫酸化修饰后制得能溶于水的硫酸化灰树花多糖（S-GAP），体外S-GAP对人胃癌细胞SGC-7901有直接杀伤作用, 且随多糖浓度及作用时间的增加而增加，呈现量效关系，在高浓度时S-GAP对肿瘤细胞有直接细胞毒作用。 Kolender等通过NMR等技术对一些硫酸多糖的结构测定，发现其生物活性与硫酸化的位点密切相关，如过硫酸化修饰的岩藻依聚糖C3和C4位均有-SO4，而天然的岩藻依聚糖仅在C3或C4位有-SO4。 因此，经过硫酸化修饰的岩藻依聚糖与VEGF165阴离子有更多的结合位点，增强了相互结合能力，可见多糖硫酸根位置也影响其抗肿瘤活性。 第3页/共19页 4 1.2 多糖的抗肿瘤活性与糖苷键有关 糖苷键的类型是指多糖主链上相邻糖基的连接方式。香菇多糖主链的葡聚糖由(1→3)糖苷键连接，具有较强的抗肿瘤活性，而同是葡聚糖主链的淀粉，其糖苷键为(1→4)键型，却没有生物学活性，这在一定程度上源于二者主链糖苷键的类型不同。多数具有突出生物学活性的葡聚多糖都以(1→3)糖苷键连接。如以(1→3)葡聚糖为主链的凝结多糖，在相同取代条件下，其衍生物的抑瘤率远大于地衣多糖（ 33%(1→3)葡聚糖和66%(1→4)葡聚糖组成的混合多糖）衍生物。以(1→6)糖苷键连接的葡聚糖也有一定的活性。如灰树花多糖，其抗瘤免疫活性主要来自β-(1→3)或(1→6)葡聚糖。其他多糖的活性也受到糖苷键类型的影响。具有抗肿瘤活性的甘露多糖为(1→6)键型；活性半乳多糖则以(1→3)键型连接。 第4页/共19页 5 1.3 多糖的抗肿瘤活性与支链分支度有关 对有抗肿瘤活性的多糖结构研究显示，水溶性Ｄ-葡聚糖有抗肿瘤活性，特别是那些直链的、无过长支链的多糖。如茯苓多糖由于支链过长而不具有抗肿瘤活性，需经过控制性氧化水解，降低支链长度，才具有活性。带支链的菌多糖抗肿瘤的生物活性也取决于支链化的程度，支链化程度超过4个糖单元时，就会失去生物活性。支链化程度越大，生物活性越弱。 第5页/共19页 6 1.4 多糖的抗肿瘤活性与聚合度相关 多糖聚合度不同，其免疫调节活性不同，进而影响其抗肿瘤活性。Andrew Walker等用肝素酶及亚硝酸降解硫酸乙酰肝素，得到聚合度为6-16的硫酸寡糖，发现聚合度大于12的硫酸寡糖与碱性成上皮纤维生长因子（bFGF）有较高的亲和力，抑制bFGF活性，而聚合度小于12的硫酸寡糖没有此活性。bFGF是肿瘤细胞侵袭迁移的相关活性子,在多数肿瘤细胞中高表达，抑制其活性，可发挥抗肿瘤作用。研究表明肝素和硫酸乙酰肝素（HS）等硫酸多糖，在与生长因子等相互作用时，需要一定聚合度的糖苷元，才能包涵糖配体上与蛋白结合的结构位点，发挥活性作用。 聚合度：指聚合物大分子 中重复结构单元的数目，亦称 链节数，用n表示。 由于高聚 物大多是不同分子量的同系物 的混合物，所以高聚物的聚合 度是指其平均聚合度。 第6页/共19页 7 1.5 多糖的抗肿瘤活性与金属离子络合有关 糖与金属元素或微量元素络合也影响其活性。针对无机元素被人体吸收后容易产生毒性作用的实际情况，不少学者试图通过多糖具有多羟基的特性，使多糖络合无机元素，使之转化成有机化合物，以避免毒性，充分发挥元素的作用。张亚菲等人利用合成的硒化黄芪多糖，给荷S180肉瘤雄性昆明小鼠腹腔注射后观察黄芪多糖和硒化黄芪多糖的抑瘤效果和抗氧化作用。结果表明黄芪多糖的抑瘤率为23.6%，硒化黄芪多糖的抑瘤率达51.1%，黄芪多糖硒化之后对S180肉瘤有更强的抑制作用。朱建伟等研究发现灵芝锗多糖可抑制小鼠S180肉瘤的生长，能增强荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞的活性。 多糖络合了无机元素可增加其抗