药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论大连.ppt

药典动态与药品制剂质量研究及原始记录常见问题讨论 ;建立标准时要考虑的问题;辅料、其他成分干扰;药用辅料的增修订情况及要求;辅料对测定的干扰;药典附录变化提示 －钠盐的鉴别反应;药典附录变化提示 －锌盐的鉴别反应;辅料影响的排除-有关物质检查;辅料对测定的干扰;辅料对测定的干扰;制剂通则变化几个重点提示;片剂制剂通则变化几个重点提示;片剂制剂通则变化几个重点提示;口服固体制剂溶出度;新版药典有关溶出度的变化;溶出仪器装置的选择;溶出介质的选择;溶出介质的选择;四、推荐的溶出介质 ;三、试验条件;三、试验条件;眼用制剂通则变化重点提示;注射剂品种收载及增修订品种数量;注射剂品种增修订项目;注射剂制剂通则变化重点提示;【渗透压摩尔浓度】的表述形式;渗透压摩尔浓度检查项的研究与标准制订;注射剂制剂通则变化重点提示;Click to edit title style;供注射用原料可见异物检查;有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反应，产生白点、白块和玻璃屑 有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物 有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀，易有金属屑 有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀 有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶解度太低，产生白点、白块;控制生产环境和过程中的污染-外源异物 考察药物与容器的兼容性-内源异物 考察活性成分的稳定性以及与溶剂/添加物的稳定性-内源异物 药品的质量源于设计 是什么？从哪里来？为什么去不掉？安全性如何？限度多少合适？;供注射用原料不溶性微粒检查;供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制剂能符合注射剂的要求 由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查供试品溶液浓度 制剂最多有11个规格，均按每1g样品中含10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm以上微粒不得过600粒； ;可见异物/不溶性微粒检查;注射剂制剂通则变化重点提示;注射剂制剂通则变化重点提示;增设有效项目指标-甲氧基苯胺值 ;增设有效项目指标-甲氧基苯胺值 ;注射剂制剂通则变化重点提示;例如：盐酸林可霉素注射液中添加苯甲醇 人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 mM （约为8.6512 mg/ml）的苯甲醇时，在37℃，60分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于80 mM 时，溶血作用则会增加。 对于体内醇类脱氢酶水平低下者、因基因多态性而显性表达醇类脱氢酶2（ADH2）为3个等位异构体——ADH2＊1; ADH2＊2; ADH2＊3者均很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。 ; 人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 mM （约为8.6512 mg/ml）的苯甲醇时，在37℃，60分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于80 mM 时，溶血作用则会增加。 对于体内醇类脱氢酶水平低下等个体很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。 ;体外试验显示：凡是含有超过9.45mg/ml苯甲醇的盐酸林可霉素注射液在加入到2%普通级家兔血红细胞混悬液中后，在2.5小时～3小时内，至少会引起血红细胞变性。4小时后则会出现溶血，尤以含有20mg/ml苯甲醇的盐酸林可霉素注射液为甚，凡是未加苯甲醇者则均不会出现红细胞变性和溶血现象。;所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低的有效剂量，且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度应低于对人体的有害浓度。 中国药典2010版首次在附录中收载了“抑菌剂效力检查法指导原则”，用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也用于指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。 为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围，2010年版药典一些品种参照USP等国外药典一般将其含量控制为其处方量的80%～120％。; 美国FDA继1982年发布了禁止给新生儿使用苯甲醇或应调整配方的警示之后，又于2008年12月在其工业指南中要求生产厂商必须依照规定，将苯甲醇等非活性成分按其在处方中作用的显著性的顺序列出并明确标示于药品标签上。 2010年版药典中盐酸林可霉素注射液（二部P729）增订苯甲醇检查项，规定“每1ml中含苯甲醇不得过9.45mg”。;注射剂制剂通则变化重点提示; 包材释放物（BHT对头孢曲松钠澄清度的影响）　　　　　　　;包材释放物－头孢曲松钠溶液的澄清度－过敏;包材释放物－头孢曲松钠溶液的澄清度－过敏;注射剂制剂通则变化重点提示;注射剂制剂通则变化重点提示;增设安全性监控项目;硫酸鱼精蛋白 ;增设有效项目指标加强安全性监控;按照凡例要求，在标准中增订【制法要求】;【制法要求】的表述形式;2-乙基己酸 β-内酰胺类抗生素