(药物代谢)4第四章-群体药物动力学-2012.pptVIP

(药物代谢)4第四章 群体药物动力学-2012;什么是药物动力学？ （pharmacokinetics，PK）;本章主要内容;第一节 概述;群体（population）：是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。 亚群体/次群体（subpopulation）：将群体中的个体按其特征（如按年龄、性别、体重、病种等）进一步分类，使研究范围受到更加明确的限制，由此得到的研究对象称亚群体 ;群体、亚群体与个体的关系;第一节 概述;第二节 群体药动学模型中的两大类因素;一、固定效应因素;一、固定效应因素;连续性变化因素(以体重为例);二、随机效应因素;（一）个体间随机效应因素 ?;（一）个体间随机效应因素?(0,?2);（二）残留随机效应因素?(0,?2);（二）残留随机效应因素?(0,?2);第三节 药动学中的常用研究方法;第三节 药动学中的常用研究方法;第三节 药动学中的常用研究方法;第三节 药动学中的常用研究方法;第三节 药动学中的常用研究方法;第三节 药动学中的常用研究方法;药动学中的常用曲线拟合方法;药动学中的常用曲线拟合方法;群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较;群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较;群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较;群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较;群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较;第四节 群体药物动力学模型;第四节 群体药物动力学模型;第五节 群体药物动力学的模型化过程;群体药动学规律研究（新药各期临床试验评价） 个体化给药 治疗药物监测 药动学-药效学研究 药物生物利用度研究 药物相互作用;新药各期临床试验评价：在临床各期临床试验中，研究受试人群的PPK特征 新药上市后的监测 病理、生理状态对新药PPK特征的影响研究 特殊群体如老人、新生儿、儿童、妇女群体的PPK特征研究 及早发现危险人群，及时调整给药方案，进一步提高临床试验的安全性;实例1：茶碱群体药物动力学研究 住院病人72人（男40，女32），年龄41.7±16.7岁，各年龄段分布均匀，体重56.6±8.8kg，其中53人为哮喘患者长期服用茶碱，有18人被诊断为慢性阻塞性肺病，12个患者并用乙酰螺旋霉素，所有患者肝肾功能正常。实验??间患者不中断给药，按临床上设定的给药方案，剂量根据患者病情给予100mg、200mg。在给药前及给药后一定时间点采集血样，每个病人取样点从2至10个不等，共采集374 个血样，血药浓度范围0~25.3mg/ml。;(1)固定效应模型 ka=θ1 Vd=θ2 CL=θ3+θ4·(A-18)+θ5·S+θ6·W+θ7·H+θ8·D+θ9·G θ1-9为固定效应参数；W为体重kg；A为患者年龄；S为性别指示变量：女性为1，男性为0；H为1时表示长期多剂量服用茶碱的哮喘患者，否则为0；D为1时表示诊断为慢性阻塞性肺病；G为合并用药的给药剂量，否则为0。;(2)结果 表 用NONMEM法对各因素进行假设检验;最终回归模型： ka=θ1 Vd=θ2·W CL=θ3+θ4·(A-18)+θ7·H+θ8·D 其中θ1=1.82±2.0 h-1； θ2=0.47±0.10 L·kg-1； θ3=2.76±0.54 L·h-1； θ4=-1.25 × 10-2 L·h-1·a-1； θ7=-0.65 L·h-1； θ8=-0.82 L·h-1； σ=0.62 ml·h-1;ka=θ1 Vd=θ2·W CL=θ3+θ4·(A-18)+θ7·H+θ8·D 正常人18岁成人基本清除率（CL）值为2.42 L·h-1性别、合并乙酰螺旋霉素、体重等因素不影响CL。年龄对CL的影响为每岁降低0.0125 L·h-1，长期服用茶碱的哮喘患者的CL降低0.65 L·h-1，慢性阻塞性肺病时CL降低了0.82L·h-1，个体内变异参数σ为0.62 ml·h-1。;该法对初始给药方案没有特殊限制，对模型也没有限制，所需血样少，也不严格测定时间。;实例2：茶碱用药患者个体化剂量估算 某一慢性阻塞性肺病患者，男性，52岁，体重65 kg，因急性呼吸道感染入院，需用茶碱控制喘息症状，请设计茶碱的剂量。已知患者肝肾功能正常，不合并影响茶碱代谢的药物，希望维持茶碱稳态血药浓度10mg/ml。给药剂量的计算过程如下： CL=θ3+θ4·(A-18)+θ7·H+θ8·D =2.76-0.0125(52-18)-0.65·0-0.82·1=1.517 L·h-1 Vd=θ2·W=0.47 ×65=30.55