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分子营养学甲基化与癌症 第一张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 DNA甲基化——基本概念 DNA甲基化是指生物体在DNA甲基转移酶(DNMT) 的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 为甲基供体,将甲基转移到特定的碱基上的过程。 可以发生在腺嘌呤的N -6位、胞嘧啶的N -4位、鸟嘌呤的N -7位或胞嘧啶的C-5位等。 第二张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 DNA甲基化——基本概念 在哺乳动物,DNA甲基化主要发生在5’-CpG-3’的C上.生成5-甲基胞嘧啶(5mC) 第三张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 CpG岛 什么是CpG？ 在基因组的一些特定区域，含有大量相联的胞嘧啶、鸟嘌呤，以及使两者相连的磷酸酯键。生物学上称这个区域为CpG岛（CpG island）。 在整个基因组中，CpG岛通常位于基因的启动子区域(promoter region)，在正常情况下，CpG岛是以非甲基化形式存在于基因的启动子内。 第四张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 表观修饰 DNA甲基化是一种表观（epigenetic）修饰 即，在不改变DNA序列的情况下，对个体的生长、发育、基因表达模式以及基因组的稳定性起到重要的调控作用。 这个现象被认为是肿瘤发生过程中最为重要的表观遗传学改变 第五张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 第六张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 DNA的高甲基化与低甲基化 与正常细胞基因组相比肿瘤细胞基因组呈现出整体甲基化水平降低和特定位点基因启动子的甲基化水平升高的趋势。 高甲基化：基因的沉默 低甲基化：基因的激活 第七张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 DNA的高甲基化与低甲基化 第八张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 DNA的高甲基化与低甲基化 肿瘤DNA甲基化的变化表现在基因组总体甲基化水平的降低和某一些基因启动子区域CpG岛甲基化水平的升高： 基因组总体甲基化水平的降低→原癌基因和反转录转座子活化→染色体稳定性下降 抑癌基因和DNA修复基因的甲基化→抑癌基因沉默和修复基因失活→对于肿瘤的抑制作用丧失，基因损伤增加 第九张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 DNA的高甲基化的抑制机理 第十张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 抑癌基因的高甲基化 图2 抑癌基因启动子超甲基化关闭基因表达的机制 第十一张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 DNA的高甲基化 启动子CpG岛甲基化抑制基因的转录通过以下途径： 1) DNA甲基化阻止转录因子与其识别位点的结合； 2) DNA甲基化使其更易与转录抑制蛋白结合，使该基因转录失活； 3)甲基化的CpG岛使其招募组蛋白脱乙酰酶(HDAC)家族成员而改变染色体状态，从而影响基因转录。 第十二张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 逃避细胞死亡 BNIP3，是一个凋亡相关因子，它定位于线粒体，可以诱导细胞在缺氧情况下发生凋亡: BNIP3 启动子 区高甲基化 引起BNIP3 表达沉默 导致细胞逃避 缺氧时的凋亡 第十三张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 对生长抑制信号不敏感: p16基因：直接参与细胞周期的调控，负调节细胞增殖及分裂 p16 基因的启 动子区域甲基化 p16 蛋白表达 受到抑制 生长抑制信 号通路失去作用 肿瘤细胞 异常生长 第十四张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 抑癌基因的高甲基化 表1 常见的被甲基化抑癌基因与修复基因及其部分相关肿瘤 第十五张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 DNA低甲基化与癌症 第十六张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 DNA低甲基化 增加染色体的不稳定性 导致转座子的异常表达 导致原癌基因激活 第十七张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 增加染色体的不稳定性 广泛的 低甲基化 染色质结构的改 变，染色质凝聚 程度降低 染色体重组 杂合性丢失 癌症 第十八张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 转座子的异常表达 转座子（transposon，Tn）是存在于染色体DNA上可自主复制和移位的一段序列。 第十九张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 LINE-1是人类基因组中最活跃、最丰富的可移动DNA或转座子序列。低甲基化可以引起癌基因转录激活且发生于许多肿瘤中。 LINE-1的突变性插入破坏了大肠癌和乳腺癌中抑癌基因APC和C-MYC的表达，导致肿瘤的发生。 第二十张，课件共二十五张，编辑于2022年5月 如图1左所示，在正常细胞中，位于抑癌基因启动子区域的CpG岛处于低水平或未甲基化状态，此时抑癌基因处于正常的开放状态，抑癌基因不断表达抑制肿瘤的发生