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NMN烟酰胺单核苷酸 王梦娜 16300720108 概要：哈佛医学院的研究人员研究发现可以通过增加体内存在的分子NMN即烟酰胺单核苷酸来逆转血管衰老，从而增强运动耐力。科学家们在实验中成功逆转了衰老小鼠的血管萎缩和肌肉萎缩，为人类治愈血管老化引发的疾病奠定了基础。 技术原理 血管年龄=实际年龄 随着年龄的增长，我们体内最小的血管逐渐萎缩死亡，血流减少，器官和组织氧化受损。血管老化诱发了一系列疾病，如心脏和神经疾病、肌肉萎缩、伤口愈合障碍和全身虚弱等。科学家们已经了解，流向器官和组织的血流量减少会导致毒素的积累和低氧。血管内皮细胞，维持着血管的健康生长，向器官和组织输送负载富氧和丰富营养的血液。但是随着这些内皮细胞的老化，血管萎缩，新血管不能生成，流向身体大部分部位的血液逐渐减少。由于肌肉血管化程度高，并依赖大量的血液发挥功能，以至于这种动态变化在肌肉中尤为突出。随着年龄的增长，肌肉开始萎缩和虚弱，这种症状被称为石棺症。定期的锻炼可以减缓这种症状，但是逐渐地，运动也改变不了了。究竟是什么限制了血液流动并加速了这一不可避免的衰退？ 研究小组发现，在一系列实验中，随着内皮细胞失去Sirtuin 1(SIRT 1)这种关键蛋白，血液流量开始减少。先前的实验证实，SIRT1可以延缓衰老，延长酵母和小鼠的寿命。NAD+的丢失引起了SIRT1的丢失，NAD+是一个多世纪前发现的蛋白质间相互作用和DNA修复的关键调节因子。Sinclair团队先前的研究表明， NAD+也随着年龄的增长而下降，降低了SIRT 1的活性。 这项研究表明NAD+和SIRT1在血管和肌肉细胞的血管壁内皮细胞之间交互中起到了关键的作用。具体来说，在幼鼠肌肉中，SIRT 1信号被激活并产生新的毛细血管，毛细血管是体内最细小的血管，为组织和器官提供氧气和营养。然而随着时间的推移，NAD+/SIRT1活性降低，血液流动也随之减少，导致肌肉组织乏养，缺氧。事实上，当研究人员敲掉幼鼠内皮细胞的SIRT1基因，他们观察到，与正常小鼠相比，SIRT1基因敲除小鼠的毛细血管密度和数量的明显减少，运动耐力减弱，只能跑一半的距离。为了确定SIRT1在运动诱导血管新生中的作用，研究人员观察了SIRT1基因敲除小鼠对运动的反应。经过一个月的训练，与同龄小鼠相比，在运动中SIRT 1基因敲除小鼠的后腿肌肉的血管新生能力明显减弱。SIRT 1似乎是从肌肉到血管传递生长因子信号的关键信使。缺乏SIRT 1的内皮细胞对运动肌肉释放的促生长蛋白失去敏感性。“就好像这些细胞对肌肉发出的信号充耳不闻” Sinclair说。他补充说，这一现象表明与年龄相关的SIRT 1丢失会导致肌肉萎缩和血管死亡。该实验揭示了SIRT1在运动诱导血管新生的关键作用，故而研究人员想知道是否提高SIRT1水平会刺激血管生长并延缓肌肉萎缩。 吃药弥补锻炼？ 科学家们把目光集中在NAD+上，NAD+是一种存在于多种生命体中的保守分子，随着年龄的增长而下降，曾被证实能刺激活化SIRT 1，并推测NAD+水平的下降会降低SIRT 1的活性，从而影响衰老小鼠的血管新生能力。 为了检验这一设想，科学家们使用化合物NMN——NAD+前体，在修复细胞DNA和维持细胞活力方面发挥了重要的作用[2]。在细胞实验中，人和小鼠的内皮细胞经NMN处理后，生长能力增强，细胞死亡率降低。在动物实验中，研究人员向一组20月（大致相当于人类年份的70岁）的小鼠注射给药NMN。NMN的治疗可使幼鼠的毛细血管数量和密度恢复正常。肌肉的血流量也显著增加，并且肌肉的血液供应明显高于未接受NMN的同龄小鼠。 最显著的是增强了衰老小鼠的运动能力。研究显示，与未治疗组小鼠相比，治疗组小鼠的运动能力提高了56%~80%。NMN治疗组小鼠平均奔跑430米，约1400英尺，而未治疗组小鼠只能奔跑240米，约780英尺。为进一步增强NMN的作用，研究人员在治疗方案中添加了第二种化合物，即硫氢化钠（NaHS），它是硫化氢的前体，也能提高SIRT 1的活性。一组32月的小鼠——大约相当于人类年的90岁——综合治疗4周后，平均奔跑距离是未治疗老鼠的两倍。相比之下，NMN单药治疗的小鼠平均奔跑距离是未治疗的小鼠的1.6倍。 实验最终证明：组合疗法真的能够让小鼠的运动能力加倍，但NMN疗法并没有改变久坐幼龄小鼠的血管密度和运动能力，但它确实增加了锻炼一个月的小鼠的血管生成和运动功能。这一现象揭示年龄在血管和肌肉的交互中起着至关重要的作用，NAD+和SIRT 1的缺失是导致中年后运动功能丧失的原因。 这个团队的目标是重复这一实验结果，并最终开发基于NMN的小分子药物，该药物可以模仿运动功能，增加肌肉和组织的血液和氧供给。该疗法甚至可能有助于器官的血管新生，这些组织损伤的器官，缺血、乏氧，是心