药临床试验方案设计PPT课件2.ppt

新药临床试验方案设计与相关统计学要求;郑筱萸主编 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》 （试行） 北京.中国医药科技出版社　2002.5 第一版. “化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则” （P85-P97）;新药临床试验必须遵守《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品质量临床试验管理规范》（GCP）、 《药品临床研究的若干规定》以及其它相关规定。 ;;;;;;; 1．观察指标 观察指标是指能反映新药疗效或安全性的观察项目。其中定量指标是借助仪器等进行测量来反映研究对象的客观状态或观察结果，属于客观指标。定性指标是由病人回答或医生定性判断来描述观察结果，属于主观指标。统计学中常将观察指标称为变量(variable)，定量指标称为数值变量，定性指标称为分类变量。分类变量不论是二分类，是有序或无序，都必须在设计方案中有明确的定义和可靠的依据，不允许在事后随意修改。必须指出，把数值变量转化为分类变量时，往往会丧失部分信息，导致检验效能(power)降低。 ; 主要变量(primary variable)又称目标变量或主要终点。主要变量能够为临床试验目的提供可信证据。临床试验的主要变量应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。主要变量必须在临床试验前确定，在试验方案中要有明确的定义，必要时说明其选择的理由。主要变量的数目不宜太多。 次要变量(secondary variable)是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在试验方案中也需明确说明与定义。 在评价临床试验的疗效或安全性时均应以主要变量为依据。 ; 如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定单一的主要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合起来构成一个复合变量(composite variable)。临床上常采用的量表(rating scale)就是一种复合变量。当组成复合变量的某些单项指标具有临床意义时，也可以同时单独进行统计分析。; 将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的指标称为全局评价变量(global assessment variable)，它通常是有???分类指标。全局评价变量在最后判定(如分属不同等级)时往往含有一定的主观成份。如必须通过全局评价变量确认疗效或安全性时，在试验方案中一定要明确规定判断等级的方法，并提供依据和理由。全局评价变量中的客观指标一般应该同时单独作为主要变量进行分析。 ;2．偏倚的控制 偏倚(bias)又称偏性，是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有关影响因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。 随机化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。; 随机化(randomization)是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因素，不论是已知或未知的，分布趋于相似。随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，随机化有助于避免在受试者的选择和分组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。;偏倚的控制------随机化（2）;偏倚的控制------随机化（3）;偏倚的控制------盲法（1）;;双盲临床试验的盲态要求;双盲临床试验----相关技术;双盲临床试验----药品编盲与盲底保存 ;双盲临床试验----应急信件与紧急揭盲 ;双盲临床试验----揭盲规定 ;1．试验设计的类型 平行组设计 (parallel group design) 交叉设计(crossover design) 析因设计 (factorial design); 平行组设计是最常用的临床试验设计类型，可为试验药设置一个或多个对照组，试验药也可按若干种剂量设组。对照药的选择应符合试验方案的要求。对照组可分为阳性或阴性对照。阳性对照一般采用按所选适应证的当前公认的有效药物，阴性对照一般采用安慰剂，但必须符合伦理学要求。试验药按一个或若干个剂量分组完全取决于试验方案。 ;试验设计的类型----交叉设计(1);试验设计的类型----交叉设计(2);试验设计的类型----析因设计;2．多中心试验(multicenter trial)。由一个或几个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。;各试验中心必须遵循一个共同制定的试验方案完成整个试验。各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相同，以保证各中心齐同可比。 各中心的研究人员采用相同的试验方法，试验前对人员统一培训，试验过程要有