手性药物与合理用药.ppt

;1.手性药物发展概况 2.手性药物药效学 3.手性药物药动学 4.手性药物毒理学与安全用药;手性药物的概述-有关概念;手性药物的概述-有关概念;现代化学药物的发展历程; Thalidomide tragedy“沙利度胺致海豹肢畸形事件是上世纪三大药物灾难之一 ”;.;Thalidomide was sold as the racemic mixture of enantiomers. (+)(R)-thalidomide is a sedative, but (-)(S)-thalidomide is a teratogen ;You might think that drug companies can simply purify the racemic mixture and give patients only the (+)(R)-thalidomide. Unfortunately, the answer is not that simple. Human liver contains an enzyme that can convert (+)(R)-thalidomide to (-)(S)-thalidomide. Therefore, even administration of enantiomerically pure (+)(R)-thalidomide results in a racemic mixture. ;手性药物;一.手性药物概述;临床药物 1850种;.;.;.;各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求;二.手性药物药效学;;手性药物的作用模式;对映体与生物大分子的三点作用模式;手性药物中对映体间药效表现:;;2. 一个对映体具有全部的药理活性，另一个对映体活性很低或无活性;。;;3.两对映体药理活性相似，但反应强度不同;4.两对映体具有完全不同的生物活性;5.两种对映体药理活性相反;6.两对映体一个起治疗作用,另一个产生副作用;静脉麻醉药氯胺酮，S-(+)-异构体有分离麻醉作用，而R-(-)-异构体则可产生兴奋和精神紊乱。 喷他佐辛的镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人紧张烦躁。;7.两对映体具有协同作用;3.手性药物的药代动力学;药物在体内的药动学过程，本质上是机体的某些生物大分子如细胞膜、血浆蛋白、运载蛋白和药物代谢酶等与药物分子的相互作用。;;3.1 手性药物的吸收;药品名称;3.2 手性药物的分布;药物;血浆蛋白的结合作用;药物的分布是影响药物疗效的重???因素，在临床用药中，给与消旋体后，因各对映体分布不同，对其治疗剂量就不易控制，当生物的内环境发生改变时，药物的剂量不能及时改变，因而容易造成剂量不足或中毒，同时也很难将两对映体进行合理搭配，使其发挥最佳疗效。;血浆和组织蛋白结合率是影响药物分布的重要因素，因为蛋白结合具有立体选择性，所以手性药物在体内的分布会产生差异，尤其是对于蛋白结合率很高的药物，对映体选择性的微小差异即会引起分布的改变。;组织结合作用;组织结合作用;3.3 手性药物的代谢作用;1.底物的立体选择性;1.底物的立体选择性;;1.底物的立体选择性;抗凝血药华法林（Warfarin）;产物的立体选择性;2.产物的立体选择性;3.手性中心在体内的翻转;2-芳基丙酸类非甾体抗炎药;R-布洛芬的手性翻转;.;4.对映体－对映体相互作用;普罗帕酮;美沙芬;对氯苯丙胺;3.4 手性药物的排泄; S-(-)-维拉帕米及其代谢产物S-去甲基维拉帕米，与血浆蛋白的结合率较低，肾小球滤过较强，其肾清除作用高于R-(+)-型异构体。 西替利嗪两对映体在人体内肾排泄速率发现，(+)-西替利嗪要高于(－)-西替利嗪，导致这一差异的原因,为(+)型在血浆中游离态浓度较(－)型高，便于肾小球滤过，并且与参与肾小管主动分泌的载体具有更好的亲和性从而增加肾小管对(+)型的主动分泌。 口服普萘洛尔的消旋体后24 h，尿中代谢产物普萘洛尔葡糖苷酸排泄百分数，S-(－)-对映体为(14.7±2.46)%，R-(+)-对映体为(7.68±1.60)%;3.4 手性药物的排泄;手性药物对映体特异性药代动力学还表现在药物代谢的遗传多态性，对映体消除的非线性特征，以及种族、性别、年龄、病理状态、给药持续时间、给药剂量、药物剂型、药物相互作