工艺路线的设计选择与改革培训课件.pptVIP

第六十二页，共一百一十六页。 近年来工艺路线有较大改进，由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为起始原料。 第六十三页，共一百一十六页。 第二节 立体化学控制与不对称合成 第六十四页，共一百一十六页。 1）遵循一定规则，把与手性中心相连的四个原子或原子团（a，b，c，d）确定一个次序，如abcd。 2）将次序最小的基团（d）指向离开我们的方向（对面），然后观察剩余基团的排列。沿最优先基团a到b到c，如果是顺时针方向排列，则为R型（右），反之S型（左）。 一、R,S命名规则 第六十五页，共一百一十六页。 1）异构体具有相同的活性，如布洛芬，少见。 2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬; 其对映体诺夫特则为镇咳药，少见。 3）一个异构体有效，另一个异构体无效，这种情况最常见。 4）其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用，例如左旋多巴（Levodopa）的D－异构体就与细胞减少症有关；左旋咪唑的D－异构体与呕吐的副反应有关。 二、药物手性对映体活性 第六十六页，共一百一十六页。 1）不对称合成 难度较大 2）拆分 难度相对容易，目前的主要手段。它可分为四种方法： 1）播种结晶法。 2）形成非对称异构体结晶拆分法 3）微生物或酶作用下的不对称分解法 4）色谱分离法 三、手性控制 第六十七页，共一百一十六页。 四、光学异构体的拆分 1．非对映异构体结晶拆分法 本法对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。它是利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质（如溶解度、熔点和旋光度等）的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们分离；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体(-)或右旋体(+). 第六十八页，共一百一十六页。 光学拆分剂的选择可根据下列几点进行： （a）拆分剂必须是易与消旋体形成非对映体，同时又易于被除去者。 （b）拆分剂与消旋体形成的两种非对映异构体之间的溶解度性质差别越大越有利于拆分。 （c）拆分剂必须是来源方便，价格低廉，而在拆分后又能接近定量地回收，反复使用者。 （d）拆分剂的光学纯度以用高纯度者为宜。 四、光学异构体的拆分1、非对映异构体结晶拆分法 第六十九页，共一百一十六页。 用于拆分消旋酸的碱类拆分剂有麻黄碱、假麻黄碱、士的宁、马钱子碱、奎宁、辛可尼定等旋光性生物碱，以及合成的?-苯基乙胺、1-苯基-2-氨基丙烷、薄荷胺以及L-（＋）-氨基醇等。 用于拆分消旋碱的酸类拆分剂有樟脑-10-磺酸、酒石酸及其二乙酰、二苯甲酰等衍生物、苹果酸、吡咯酮-5-羧酸，阿糖酸、扁桃酸等。 四、光学异构体的拆分1、非对映异构体结晶拆分法 第七十页，共一百一十六页。 在消旋体过饱和溶液中加人其中一种（左旋或右旋）纯单旋体作为晶种使同种旋光体析晶，迅速过滤，再往滤液中加人一定量消旋体，则溶液中的另种对映体（右旋或左旋）达到过饱和，一经冷却，该单旋体便结晶析出，如此反复操作，便可连续拆分交叉获得左旋体和右旋体。 四、光学异构体的拆分2、诱导结晶拆分法 第七十一页，共一百一十六页。 诱导结晶法仅适用于两种对映晶独立存在的消旋混合物的光学拆分。 本法所用的溶剂有水，水-盐酸，水-甲酸铵，甲醇-水，异丙醇-水等。 四、光学异构体的拆分2、诱导结晶拆分法 第七十二页，共一百一十六页。 四、光学异构体的拆分3、消旋混合物的判定 熔点曲线法 第七十三页，共一百一十六页。 溶解度曲线法 四、光学异构体的拆分3、消旋混合物的判定 第七十四页，共一百一十六页。 结晶水判断法 是分别测定消旋体与其相应单旋体中结晶水的含量，如果两者结晶水的含量相同，则表示该消旋体为消旋混合物。 密度判别法 是分别测定消旋体与其相应单旋体的密度，如果两者相同，则该消旋体也是消旋混合物。 测定红外光谱 结晶学方法 四、光学异构体的拆分3、消旋混合物的判定 第七十五页，共一百一十六页。 五、不对称转化 是指光学不稳定的一对消旋体，在某种手征性的影响下，受到立体化学的不均一作用，在这两种光学异构体的立体构型达到平衡以前，发生了向一方转化的变化现象。 第七十六页，共一百一十六页。 例1：苯丝氨酸的合成 苏型（唯一产物） 赤型 第七十七页，共一百一十六页。 例2：吐根碱原料－苯并喹嗪的合成 两个手征性中心（C3、C11） 一对消旋体 第七十八页，共一百一十六页。 第七十九页，共一百一十六页。 六、不对称诱导 （一）利用反应物本身手征性中心的不对称诱导 天然吐根碱的合成 第八十页，共一百一十六页