制剂质量控制及稳定性资料要求解读(许真玉)课件.pptxVIP

1;2;3;CTD格式的特点 先给出结果、后陈述过程、再附上支持性试验数据 资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化 质量标准划分为放行标准与货架期标准 将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析 增加了上市后稳定性承诺和稳定性方案;;;二、质量控制研究资料;8;9;质 量 标 准;11;12;项目：杂质检查（） 检查方法：HPLC法， 试验条件： C18柱（型号，长25cm，内径4.6mm，填料粒径5um） UV检测器（检测波长220nm） 柱温：50℃ 流动相：含三乙胺pH8.0磷酸盐缓冲液/乙腈/四氢呋喃（9:6:1） 流速：1ml/min 运行时间：40分钟; 系统适用性：取活性成分标准品3mg和杂质Ⅱ 6mg，加流动相溶解稀释至50ml，量取20ul，按上述色谱条件试验，活性成分、杂质Ⅱ先后洗脱，分离度大于2.5。按照上述色谱条件反复操作6次，所得活性成分峰面积的标准差小于2.0%。; 具体试验操作：取本品（约相当于活性成分12mg），加乙酸乙酯：正己烷（3:1）20ml，振荡10分钟，离心；取上层液10mL，减压挥干溶剂；残留物加入流动相5mL溶解得供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为记录仪满刻度的10%～20%；再分别量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，色谱图记录至40分钟；对照溶液中的主峰面积At、供试品溶液中各杂质的峰面积Ai均通过自动积分法测定，以各杂质峰面积与对照溶液主峰面积的比值计算得出各杂质的含量，总杂质为各杂质的和。杂质Ⅰ（相对保留时间为0.24～0.28），杂质Ⅱ（相对保留时间为1.18～1.22）。;计算公式： 各杂质的量（%）=Ai/At 杂质总量（%）＝∑i ; 项目：粒度分布（） 检查方法：激光散射粒度分布法 试验条件： 相对折射率：1.60 粒子径标准：体积 具体试验操作：取本品充分振荡混匀，加入10ml水，充分混合。另取10ml水加入上述悬浊液1ml，制成样本溶液。用激光散射粒度分布仪，按照试验条件测定粒度分布，测定10%、50%及90%的占总体积的百分数（简称D10、D50、D90）。;18;将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制日??、试制地点等信息列表 质量标准及未定入质量标准中各项目的检查方法的验证内容、验证结果，列表并给出数据，同时附上典型的图谱 包括检测方法的选择和检测方法的验证 ;20; 3.2.P.5.3.X 有关物质 有关物质检查方法和条件的筛选研究 对所确定的检测方法的验证结果概要见表 通过分析专属性、线性、范围、定量限、准确度、精密度、溶液稳定性及耐用性等来确认方法的可行性 对表中项目逐一进行试验及结果描述;有关物质检查方法和条件的筛选研究： 采用何种分析方法 色谱系统的筛选与优化 色谱柱，流动相，洗脱程序，检测波长…… 对分析方法的改进;23; 专属性 用本品中可能存在的有关物质（杂质Ⅰ、杂质Ⅱ）进行专属性分析。活性成分中外加杂质的色谱图，见下图，标出图编号（图3.2.P.5.3-X ），空白试验图谱。本方法对活性成分和两种杂质能够较好分离，通过剧烈条件试验，均没有其它峰出现，证实本方法具有专属性。;26;27; 定量限 分别配制0.10%左右浓度的杂质Ⅰ溶液和0.20%左右浓度的杂质Ⅱ溶液，照本法反复进样6次，计算所得峰面积的相对标准偏差，结果见表。 由表可知，杂质Ⅰ的相对标准偏差为4.5%，杂质Ⅱ的相对标准偏差为2.6%，均小于5%。本方法杂质Ⅰ的定量限为0.10%，杂质Ⅱ的定量限为0.20%。;29; 准确度 向辅料空白中加入相当于标示量的活性成分，然后调配杂质的定量限（杂质Ⅰ：0.10%，杂质Ⅱ：0.20%）浓度至2.5%浓度范围内的3个不同浓度水平的样本，计算回收率。结果见表。由表可知，在所研究的浓度范围内，杂质Ⅰ与杂质Ⅱ的回收率均在90%以上，证实本法的准确度可靠。 ;31;32;33;34;35;36;37;38;39;40;41;42;43;44;45; 精密度 以试验时间和试验人员作为可变因素，进行不同水平的试验，确认本方法的精密度。结果如表所示，全部实测值的相对标准偏差D10为2.2%；D50为3.4%；D90为7.7%，可证实即使改变试验时间和试验人员也能得到同样的结果，本方法具有良好的精密度。;47; 样本液稳定性 配制后至120分钟，将样本液于室温条件下保存，检测样本的粒度分布随时间的变化。结果如表所示，样本液自配制后至120分钟，试验结果无变化，即样本液较稳