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延伸阅读 4 甲状腺癌的分子诊断有哪些进展？ ① RET 基因重排 RET 基因重排是甲状腺癌的主要发生机制之一，与 PTC （甲状腺乳头状癌）关系尤为密切。发生重排后的RET 基因称为 RET/PTC 重排基因。有人认为， 超过 90% 的 RET 基因重排， 与 PTC 关系最为密切，RET 基因突变则与 MTC （甲状腺髓样癌）关系最为密切， 而 FTC 及 ATC 中二者均很少发现， 这提示 RET 原癌基因变异可能对PTC （甲状腺乳头状癌）或 MTC （甲状腺髓样癌）的诊断有特异性。 ② RAS 突变 RAS 癌基因包括 3 类成员:K-ra、s H-ras 和 N-ras。RAS 癌基因编码 G 蛋白样的信号传 导蛋白，其产物是p21 蛋白。p21 蛋白起着连接信号转导通路中酪氨酸激酶和丝裂原活化蛋白激酶的中介作用，调控细胞增殖、分化和凋亡过程。RAS 基因激活突变会导致其鸟苷三磷酸酶活性的丧失，引起生长信号失去控制而持续释放导致癌变。多数研究认为， RAS 基因突变在甲状腺癌发生的早期起作用。在甲状腺癌中， 主要是 N-ras或 H-ras的 61 位密码子存在突变。其中， N-ras的 61 位密码子突变在FTC （滤泡状腺癌）中最为常见。 ③ BRAF 突变 RAF 基因家族有 3 个成员:RAF-1、BRAF 和 ARAF 。其中 BRAF 被认为是 MAPK 途径最有效的激活物。BRAF 基因是 RET 和 RAS 的下游信号分子，编码 RAF ，参与 RAS —RAF — 有丝分裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶 (MEK) —细胞外信号调节激酶(ERK) —丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) 途径的信号转导。BRAF 基因突变引起上述通路持续激活而失控，导致细胞的过度增殖、分化及肿瘤形成。甲状腺癌中的 BRAF 基因突变主要是其第 15 外显子上第 1796 位核苷酸 T→A 的转换，这种突变主要与PTC （甲状腺乳头状癌）相关，甲状腺乳头状癌的亚分型表明，BRAF V600E 突变与肿瘤大小、甲状腺外浸润、淋巴结转移以及复发有关联性。突变将引起钠碘转运体(NIS)和调节碘代谢基因表达下降，病灶摄碘能力降低， 导致复发病灶 I131 治疗失败等等。BRAF 基因突变在 PTC （甲状腺乳头状癌）中最常发生， 其特异性和敏感性均较好，可以作为一个很有发展前景的诊断标记物。 ④ PI3K/AKT 信号通路 上游的 RAS 、RET ／PTC 分子通过激活 PI3K／AKT 信号通路，调节细胞生长、增殖、和生存。RAS 或 RET ／PTC 信号上调，引起编码信号通路的基因突变或扩增，导致抑制 PI3K 信号的 PTEN 蛋白功能的降低。PI3KCa 基因，在 FTC （滤泡状腺癌）中发生了隐匿性的突变，在 FIC 和滤泡状腺瘤分别有 6％～13％和 0～6％的比例，典型突变发生在编码 PIK3Ca 基因的外显子 20 和 19。 ⑤ PAX8- PPARγ Kroll等人在2000 年时首次报道了5 例人类FTC 细胞染色体易位畸变t(2；3)(q13；p25)，导致甲状腺特异性转录因子(PAX8)基因的 DNA 结合区域与配体应答性核内受体型转录因子(PPARγ)基因的 A 到 F 区域的融合，表达为一种包括 PAX8 的前 8 个外显子及全长PPARγ在内的融合蛋白。PAX8- PPARγ 重排主要存在于 FTC （滤泡状腺癌）和极少数 FTA （滤泡状甲状腺腺瘤）中，且前者的表达率显著高于后者，但在 PTC （甲状腺乳头状癌）、FTA （滤泡状甲状腺腺瘤）、ATC 和增生结节中未发现。这也预示着 PAX8- PPARγ融合基因是 FTC（滤泡状腺癌）最重要的易感基因。 ⑥ P53 失活 P53 基因是至今为止已发现的与人类肿瘤发生相关性最高的抑癌基因，在大约 50% 人类肿瘤中可发现 P53 基因的突变，且几乎可见于各种类型的肿瘤细胞中。P53 基因在人染色体 17P13.1，长约 20kb，由 11 个外显子和 10 个内含子组成，是一种最常见的抑癌基因，有野生型(wtp53)和突变型(mtP53)两种，wtp53 可参与细胞周期的调控，在DNA 损伤修复、细胞凋亡及抑制肿瘤血管生成、维持细胞增长、抑制肿瘤增殖过程中起重要作用。其所编码的p53 蛋白的生物学作用为细胞周期 G1 期 DNA 损伤的监控点，在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖过程中起重要作用。p53 的失活将导致细胞增殖周期失去控制，同时引起其他肿瘤抑制因子的损坏及癌基因的激活，从而引发肿瘤。因此，在许多肿瘤中均存在 p53 蛋白异常过度表达。p53 的突变主要存在于 ATC 及部分低分化的 PTC （甲状腺乳头状癌） 中， 在