南方医大癌生物学讲义06-3细胞内其他信号网络.docxVIP

第六章（3）细胞内其他信号网络 前言：在一期的学习中，我们介绍了一位重量级嘉宾——“Ras”，一起学习了其下游的3条重要的信号通路。今天我们主要来看看其他的一些细胞内的信号通路，有Jak-STAT、Wnt-β-catenin、NF-κB、Notch……学习任务也是不轻的哦，要继续打起十二分精神，拿小本本记下来了！ Jak-STAT通路 对一些造血系统刺激因子受体进行的研究发现，它们的受体与上一章中介绍到的大多数生长因子受体略有不同。这些特殊的受体蛋白没有共价结合的酪氨酸激酶结构域，而是与 Jak (Janus 激酶）一类的酪氨酸激酶形成非共价复合物。这类受体包括干扰素 (IFN) 受体、促红细胞生成素 (EPO) 受体和血小板生成素 (TPO) 受体。 由配体结合介导受体发生二聚化后，每个受体分子结合的 Jak 酶将二聚体中另一个受体分子的细胞质尾部酪氨酸磷酸化，其原理与 EGF-R 和 PDGF-R 受体在被配体激活后二聚体亚基之间进行交互磷酸化是一致的。形成的磷酸化酪氨酸吸引并结合含有 SH2 结构域的转录因子 STAT。STAT 进一步被 Jak 磷酸化后，形成同时含有 SH2 结构域和磷酸化酪氨酸的单个 STAT 分子。重要的是，STAT 的 SH2 结构域能够特异性地结合 STAT 上形成的磷酸化酪氨酸残基，因此形成 STAT-STAT 二聚体，其中每个 STAT 都通过其 SH2 结构域与二聚体中另一STAT的磷酸化酪氨酸相结合。形成的 STAT 二聚体迁移入核，作为转录因子发挥功能。 图1：Jak-STAT通路 STAT 可以激活对细胞增殖和细胞存活极其重要的靶基因，包括如 myc、cyclinD2 和?D3（能使细胞通过生长一一分裂周期），以及编码强抗凋亡蛋白Bcl-XL?的基因等。除了可磷酸化 STAT, Jak 还可磷酸化那些能激活其他促有丝分裂通路的底物，包括前面介绍的 Ras-MAPK 通路。 STAT 能促进癌症发生发展。在 STAT3 中插入一对半胱氨酸残基，突变后的 STAT3 能够自发二聚化并形成共价二硫键从而稳定地交联。这样形成的 STAT3 突变二聚体在结构和功能上均与正常情况下被 Jak 磷酸化后生成的 STAT3 二聚体相似，但其作为核内转录因子的作用是组成性激活的，因此具有致癌蛋白功能。 在许多黑色素瘤中，STAT3 主要是被 Src 激活的，而 Src 本身在这些肿瘤细胞里也是组成性激活的。至少有 4 种属于非受体酪氨酸激酶的 Src 家族成员蛋白质能磷酸化并激活 STAT3。这也突出表明了 STAT 在胞质中是被非受体偶联的酪氨酸激酶而不是受体相关的 Jak 活化的。抑制这些黑色素瘤细胞中的 Src 能使 STAT3 失活，导致细胞凋亡，表明了 STAT3 在保证肿瘤细胞存活中具有重要作用。 整合素信号通路 由α+β二聚体组成的整合素具有 3 个功能：①使细胞与 ECM 相连接；②通知细胞是否已经与某些 ECM 成分连接；③通过断开与 ECM 的旧连接，形成新连接，促进细胞的迁移。 如上一章所述，整合素能在一小块称为黏着斑的固定面积上聚集生成许多与 ECM 的连接。这种聚集能引起黏着斑激酶 (FAK) 激活。FAK 是一类类似 Src 的非受体酪氨酸激酶，与一些整合素分子β亚基的细胞内尾部相连，当整合素聚集在黏着斑时其可能通过反式磷酸化作用被磷酸化。FAK 上被磷酸化的酪氨酸残基可以为 Src 提供锚定位点。锚定后的 Src 接着磷酸化 FAK 上的其他酪氨酸残基，由此形成的磷酸化酪氨酸残基成为其他含 SH2 结构域的信号分子（如 Grb2 、Shc、PI3K 和 PLC-γ) 的锚定位点。也有证据表明 Grb2 一旦结合磷酸化的 FAK 后，能重新招募 Sos, 后者接着激活其下游的靶基因，包括 Ras 和 PI3K。已有的证据表明存在最少包括以下这些元件的信号通路：ECM→整合素→Sos→Ras→Raf, Pl3K 和 Ral-GEF。 图2：整合素的信号转导 正常情况下细胞依赖整合素信号来衡量正常 Ras 蛋白的活化情况。缺少这种信号时，细胞会认为已经无法与细胞外基质相连接。这将使细胞生长分裂的周期演进受到阻滞，或者更剧烈地引起细胞进入失巢凋亡的程序性死亡状态。这提示致癌性Ras 能模仿整合素与细胞外基质黏着后的一个关键下游信号，从而促使细胞获得非锚定依赖性生长增殖的特性。产生的结果是致癌性的Ras能够迷惑细胞，使其认为整合素已经与 ECM 成分成功结合，允许 Ras 转化的细胞继续增殖。 Wnt-β-catenin通路 Wnt-β-catenin 通路可以转导有丝分裂信号，还能使细胞保持在一种相对的未分化状态。 正如第5章提到的，Wnt 因子结合 Frizzled 受体，抑