南方医大癌生物学讲义12-4癌细胞核型的变化.docxVIP

第十二章（4）癌细胞核型的变化 前言：前三小节学完，第十二章的学习也接近尾声了，今天的学习任务相对比较轻松了哈。主要来讲解癌细胞核型异常的两种形式：单条染色体结构的改变和无染色体结构改变的数量变化。 癌细胞核型的变化 早在对DNA损伤及其修复认识之前，人们就已经知道癌细胞中存在核型异常。实际上，人类认识到癌细胞中存在着异常染色体已经近一个世纪。在BRCA1和BRCA2功能缺失的细胞中可观察到二射体和四射体的中期染色体就是很好的例子。癌细胞中的核型异常有两种形式：单条染色体结构的改变和无染色体结构改变的数量变化。 染色体结构的改变 非整倍体通常指由正常（或整倍体）核型衍生而来的染色体数量的变化。但是，近年来非整倍体这一术语所指的范围偶尔也会扩大到包括单条染色体结构的变化，这种异常见于大部分实体瘤细胞（大于85%)。在此，我们使用一个更专业的术语 “染色体畸变”。 偶然发生在DNA复制叉的不能被修复的双链DNA断裂，被认为是染色体易位的主要机制。研究比较清楚的易位是myc原癌基因易位到3个免疫球蛋白之一的启动子/增强子序列，形成融合基因。在这些及其他的淋巴瘤中，引起免疫球蛋白和T细胞受体(TCR)基因重排的复杂机制似乎没有作用。该机制不引起免疫球蛋白和TCR基因序列的重排，而是催化错误的染色体间重组，使免疫球蛋白基因杂乱地与遍布于整个基因组中的序列融合，myc基因就是其中之一。发生在原癌基因myc 中的稀有易位可使其转录失调，细胞获得特异的增殖优势，导致细胞克隆出现，最终产生具有特异核型的淋巴瘤。 实际上，在多种造血系统的恶性肿瘤中报道了许多高度特异性的易位。引起蛋白质结构发生各种改变的分子机制还不清楚。但是，在第10章提到了一种很吸引人的假设，即端粒断裂引起的断裂－融合-桥(BFB)循环。 在各种造血系统肿瘤中发现一些相似的结构异常。许多这些易位是高频的，因为在一系列独立发生的肿瘤中都发现了这些易位。因为这些易位位于染色体上高度特异的位点，所以其发生的分子机制可能不同于上述的断裂－融合－桥循环。 我们在2010年发现，约25%的骨癌基因组和2%~3%的所有肿瘤基因组中存在着完全新型的畸变一局部爆发式染色体重排。仅仅一个灾难性事件就可以使基因组的片段发生碎裂，由此形成的各种构型的碎片随后被重新连接起来。至今“染色体碎裂 的诱变机制仍不清楚。 图1：局部爆发式染色体重排 在造血及非造血细胞中发现的更为常见的易位分子机制同样也不清楚，在这些细胞中参与免疫球蛋白基因和T细胞受体基因重排的酶不表达。对DNA易位断裂位点及其周围序列分析发现了重复、缺失和倒位，这些发现提示一些具有“错误－倾向”的DNA修复机制，如前面提到的非同源末端连接(NHEJ)参与其中，但目前为止还很难得到证明。 染色体数量的改变 造成染色体不稳定的染色体数目变化通常是有丝分裂过程中染色体错误分离的结果。在正常的细胞周期M期，染色体排列到赤道板与由微管蛋白组成的纺锤体纤维相连，一起形成中期纺锤体。中期纺锤体是一种双极结构，每一个半极由微管纤维组成，其中许多由位于染色体的HT(与染色体着丝粒DNA相关的核蛋白体）延伸出来再回到中心体，后者负责整个中期纺锤体结构的组织。当这一“装置”正常运转时，纺锤体纤维牵拉成对的姐妹染色单体将二者分开，使每个染色单体分别移向一个中心体。这一过程保证染色体在两个子细胞中均等分配。 染色体分离的复杂过程是由一系列的检验点监控的，从开始就保证形成两个中心体和两个半极的纺锤体，只有在所有配对的染色单体都正确排列到赤道板后染色单体才可以分离。当这些检验点机制失去对染色体分离的监控后，配对的染色单体可能被拉向同一个中心体（即染色体不分离）。结果导致该条染色体在其中的一个子细胞中可能是单体，而在另一个子细胞中可能是三体。在有些情况下，某条染色单体可能没有与纺锤体纤维连接，从而在子代细胞的基因组中丢失。 非整倍体的一个更重要的来源是一种复杂装置的功能障碍。正常情况下，这种装置确保每个着丝粒准确结合在自己一套20~25个用于形成纺锤丝的微管上；每对姐妹染色单体原本是由配对的着丝粒连接，着丝粒与纺锤丝的连接可使姐妹染色单体在细胞有丝分裂后期被拉向相反的方向。然而，在许多癌细胞中这种控制机制不能正常运行，单个着丝粒与过多的纺锤丝相连接。例如，当某个着丝粒（属于单个染色单体）同时连接两套方向相反的纺锤丝时就会形成微管－染色体错误联结（merotely),而微管－染色体错误联结就会参与一种微观的“拔河”比赛，这种竞争往往在有丝分裂完成时还未结束，从而使得携带此着丝粒的染色单体滞留在两组准确分离的染色单体（现称为染色体)之间。这条孤立染色体的命运是未知的，它可能完全丢失或者最终进入某个子代细胞核。 图2：微管－染色体错误联结 在正常细胞中，微管－染色体错误联结现象经