无菌生产概念及非最终灭菌制剂生产和质量控制.pptVIP

从上述调查看国内灭菌注射剂生产的缺陷 对灭菌的认识不正确 产品研发未考虑灭菌工艺的可行性 忽视工艺的可行性，盲目跟风报批 注射剂用原料药的杂质控制不严 忽视产品的安全性 《中国医药报》 2007年1月4日 A6版 灭菌工艺的选择 湿热灭菌法 干热灭菌法 除菌过滤法 环氧乙烷灭菌法 辐射灭菌法 无菌药品常用灭菌工艺的比较 影响湿热灭菌效果的因素 待灭菌产品中含有微生物的种类和数量 待灭菌产品的包装形式 待灭菌产品的装载方式和装载数量 湿热灭菌工艺条件 湿热灭菌设备 无菌保证水平SAL 无菌保证水平（Sterility Assurance Level） 表示物品被灭菌后的无菌状态 按国际标准，湿热灭菌法的无菌保证值不得低于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一。 灭菌工艺验证的必要性 灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系 灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件 灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产 国内企业灭菌工艺验证常见缺陷 无包装规格 无装载方式 未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证 采用留点温度计监测温度 无温度探头校准记录 验证的灭菌工艺与实际工艺不一致 未验证最差灭菌条件 设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（SAL）10-6 生物指示剂使用不规范 灭菌工艺检查要点 生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控 待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量 灭菌工艺条件 灭菌设备 关键控制参数的控制和记录仪表的校准 设备维护和维修 灭菌的记录 灭菌工艺的验证 选用的生物指示剂 热分布试验，找出最冷点位置 无菌检验样品的取样 无菌检查 国内企业常见缺陷 未对无菌检验方法进行验证 未测试培养基的灵敏度 未对每柜灭菌产品进行取样并进行无菌检验 未考虑产品本身的抑菌作用 无菌种分离鉴别的条件 出现阳性结果时的调查不完整 无菌检查的局限性 无菌的定义 理论上：无菌＝没有任何活的微生物 实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在 无法对整批产品进行100%检验 无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断 无菌检验用培养基有其局限性 只进行细菌和真菌的检验 对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长” 培养条件（如温度和时间）是有限的 我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态 美国非肠道药物学会注射剂无菌测试结果 试验目的：不合格的可能性(%) 试验批量：60,000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法 上述无菌测试结果的启示 含有少量微生物污染产品的批次也有可能“通过”无菌检验 一批产品的染菌率越低，根据无菌检验的结果来判定整批产品的无菌，其风险就越大 如何用无菌检验来证明整批产品无菌 要求有一个取样计划来涵盖整个批号 有足够的取样量和检验量 选择适用的培养基 采用经验证的无菌检验方法 良好的环境监控 无菌检验的取样计划 何时取? 如何取?何处取？ 无菌灌装产品 批开始、结束及重大故障和调整后 最多24小时为一批 USP 1211 每天灌装的产品应分别做无菌检验 最终灭菌产品 从灭菌柜中最冷点取样 对经不同灭菌柜灭菌的产品应分别进行无菌检验 无菌检验的取样计划 取多少样品（检验数量）？ 取决于产品的批量 CP2005年版 大于500：取2%或20支（取少），用于每个培养基检验 小于等于100：取10%或4个（取多），用于每个培养基检验 取决于产品的数量 CP2005年版 剂量小于1毫升，就要取40支 同时要考虑检验耗损和复试的需要 无菌检验的取样计划 每个样品测试多少数量（检验量）？ 药典上规定了每次检验的供试品总量 装量小于 1ml CP2005年版 每支样接入每个培养基为全量 装量大于等于 1ml 半量，但不超过 20ml CP2005年版 半量， 2 - 500ml 无菌检验用培养基 培养基的种类 用于真菌培养的改良马丁培养基，培养温度23-28℃ 用于厌氧和需氧细菌培养的硫乙醇酸盐流体培养基，培养温度30-35℃ 培养基的适用性检查 要有足够的灵敏度 能够支持代表性菌种的生长 培养基的储存和控制 储存条件和有效期 USP29无菌检验阳性对照菌的选择 无菌检验方法 主要有两种方法 直接接种法 薄膜过滤法 注意事项 采用直接接种法时应考虑产品是否有抑菌性 无菌检验的环境控制 应在无菌环境下进行 洁净度（尘粒和微生物）应与无菌生产厂房一致 控制要求与生产区域一致，如：空调、更衣、清洁、缓冲、定期验证 应有环境监控程序并根据实际情况设定纠偏限度 隔离器 样品表面的消毒处理 在样品进入无菌区前应进行消毒处理 在进行样品外表面消毒时，应确保