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EMA发布《交叉污染和共用设施清洁限度指南问答》 -2018 . 2018 年 4 月 30 日，EMA 发布了《Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities 69430/2012）基于风险防止 药品生产中交叉污染以及〃共用设施中不同药品生产风险识别所用基于 健康的暴露限设定指南实施问答》文件。该文件为的最终版。 .有关该问答文件的解读如下： 删除了使用1/1000最低治疗剂量和10ppm法来建立清洁验证限 度。 删除了高危害产品和其它产品之间的区分 所有药品均应建立基于健康的暴露限度（HBEL=PDE），并定期重 新评估。 该文件提供了一个不同PDE值对应的风险水平的模型，以帮助企业 针对不同水平的PDE值建立相应的风险控制措施 PDE值＜10四/代表了高风险，PDE值＞10000四/天为最低。 PDE应由具备足够专业知识并具有毒理学/药学经验、熟悉药物并具 备基于健康暴露限确定经验如职业暴露水平（OEL）或PDE的人员来确 定。 如果使用第三方来确定HBEL（ PDE儿则应在开始工作前签订合同。 委托生产时，要么将全面的 HBEL评估给受托方，要么提供数据使 得受托方可以实施HBEL评估。 可以考虑根据清洁工艺能力设置警戒限。 每次更换产品时均应对残留进行检验，除非通过稳健的书面质量风 险管理（QRM）流程进行论证。论证时考虑以下几点：清洁过程的可重 复性、产品构成的危害、是否可以依靠目视检查来确定设备的清洁程度 能否符合HBEL规定的残留限度 人工清洗通常不如自动清洗重复性好 生产商应建立可见残留的限度水平 对清洁残留进行目视检查时，应考虑现场的照明条件和观察距离。 目视检查应包括所有可能留有污染的产品接触表面，包括拆卸设备 进入检查/或使用工具（例如镜子，光源，内窥镜）检查不可见区域的表 面 对于非产品接触表面，但可能在未来掉落或转移至后续批次的，也 应进行检查。 生产商不能只是将一般产品与其它类型产品分隔作为处理患者风险 和动物安全的手段。尽管此方法可以防止其它级别产品的污染，但它并 未解决同一级别产品中交叉污染的可能性。 LD50不足以用作确定药品的HBEL。 如果无法确定一个PDE值，或者是数据不能支持生产商使用共用设 备，则杀夕卜寄生虫剂应在专用设备中生产。 兽药：基于健康的暴露限设定指南认为残留限度一般应使用人类 PDE来计算。但是，如果已知某个特殊物种有感受性关切（例如，马对 莫能菌素特别敏感，不能使用），则在使用 HBEL方法评估共用设施/设 备中生产的产品时应考虑特定动物毒性知识。 该问答原文翻译如下（点击文章底部“阅读原文获取全文）： Q1. Are Health-Based Exposure Limits （HBELs） required for all medicinal products? 是否所有药品都需要基于健康的暴露限度（HBEL）？ A: Yes, HBELs should be established for all medicinal products. The toxicological or pharmacological data, on which the HBEL calculation relies, requires periodical reassessment throughout a product ;s lifecycle. 是的，所有药品都需要建立HBEL。用于计算HBEL的毒理或药理数 据需要在药品生命周期中定期评估。 Q2. Is there a framework that could be used to define the significance of the Health-Based Exposure Limit （HBEL） such that there can be broad guidance on the extent of Quality Risk Management （QRM） and control measures required? 是否有一个框架定义基于健康的暴露限度（HBEL）的重要性，例如 一个关于质量风险管理（QRM）和相应控制措施的程度的指导？