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PAGE PAGE 3 药品生产质量管理规范（1998）附录 十 参数放行 （讨论稿） 一、参数放行系指根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌检查结果的放行系统。 参数放行目前仅限于采用湿热灭菌法生产的药品。 二、 药品生产企业须根据所生产品种的特性制定关键参数 (如 F 0 值、灭菌温度、灭菌时间)及参数放行标准。只有符合参数放行标准时， 产品方可放行。 三、 生产企业应配备熟悉灭菌工艺、设备和微生物的专业技术人员。 灭菌工艺、设备和微生物技术人员应具备相关专业本科以上学历， 并具有至少 3 年无菌保证的实践经验。 四、实施参数放行药品称量、配制工序的生产环境为 10000 级，灌装工序的生产环境为 10000 级背景下的局部 100 级层流。 洁净区静态和动态标准如下： 空气尘粒限度标准 级别 静态 空气尘粒最大允许数/m3 动态 空气尘粒最大允许数/m3 100 级（层流） 0.5-5.0μm 5.0μm 3 500 0 0.5-5.0μm 5.0μm 3500 0 10000 级 350 000 2 000 3 500 000 20 000 微生物最大允许数（均为平均值） 级别 级别 100 级（层流） 10000 级 空气样 CFU/m3 ?3 100 沉降碟(?90mm) CFU/4 小时 ?3 50 接触碟(?55mm) CFU/碟 ?3 25 5 指手套 CFU/手套 ?3 － 层流系统在其工作区应均匀送风，风速宜为 0.45?20％ （米/秒） 灌装时，由于产品本身产生的粒子或液珠而使灌装点附近测试结果不能始终符 合 100 级标准，这种情况是可予认可的。 个别沉降碟的暴露时间可少于 4 小时。 五、应制定原辅料和内包装材料供应商的批准规程。批准新的供货商应符合 4 个条件：至少三批样品检验合格；供应商现场质量审计符合要求；当内包装材料的理化性能可能影响产品的密封完好性时，应进行密封完好性试验；物料其它性质可能影响产品的稳定性时，应使用新供货商的物料生产的成品进行加速稳定性试验或长期稳定性试验。试验结果应达到设定标准。 当供货质量不符合设定标准或出现影响成品质量的偏差时，应着手进行调查，制定措施，必要时进行现场审计甚至更换供货商。 经批准的供应商应定期进行现场质量审计、评估并有记录。 六、影响无菌保证的系统、设备、工艺及检验方法必须进行验证。 灭菌设备和工艺的验证。新的或变更的灭菌设备和工艺的首次验证应系统、完整，不同产品、规格及灭菌装载方式的灭菌工艺均应验证。 新的或变更的灭菌设备和工艺的验证应包括热分布试验、热穿透试验和生物指示剂验证。验证应证明在最差灭菌条件下产品能达到无菌保证值不低于 6 的水平。 灭菌设备和工艺的再验证。制订并执行灭菌设备和灭菌程序的再验证计划，确保每二年内完成所有灭菌设备及程序的再验证，灭菌设备及程序的再验证应包括不同产品、规格、不同灭菌装载方式条件下的热穿透试验。灭菌设备及工艺的再验证不得采用回顾性验证的方式。 灭菌设备的主要控制仪表和记录仪表应每 6 个月校验一次。 验证用的生物指示剂。应有证明生物指示剂在被验证产品或参照溶液中的 D 值的数据资料，所用生物指示剂应在规定的有效期内。 应详细记录生物指示剂的名称、来源、类型（菌液或菌片）、孢 子数目、储存条件、有效期、在被验证产品中的D 值、生物指示剂在装载中放置的数目、位置和灭菌后生物指示剂培养的温度和时间。 型号、规格和安装相同的多个灭菌器采用相同的灭菌程序灭菌时，如有资料证明其等同性，则可将灭菌设备及灭菌程序的再验证方案在再验证计划中科学地组合，以减少重复性试验，但须在再验证计划中作必要的说明。 产品包装密封完整性验证。应能证明在产品经受挑战性灭菌（如 二次灭菌）后在整个有效期内密封的完好性。 微生物相关检验方法的验证，包括产品灭菌前微生物污染总数检验方法、污染菌耐热性检查方法、无菌检查方法的验证。 生产设备在线清洁、消毒的验证。 空调净化系统高效过滤器的完好性测试至少每年一次。每年应对洁净区的动态监控结果进行汇总、分析评估并就可能的偏差提出改 进措施。 每年应对工艺用水系统（纯化水和注射用水）的监控结果对数据进行汇总、分析评估并就可能的偏差提出改进措施。 七、应建立参数放行文件管理体系，包括： 被灭菌产品每一装载车上放置化学或生物灭菌指示剂的规程； 确保已灭菌品和未灭菌产品不发生混淆的规程。 灭菌前微生物污染总数（包括需氧菌和耐热孢子）限度和控制规程。应明确每批产品的取样方法、测试前样品的存放条件等； 原辅料、工艺用水及相关介质的微生物限度，原料的内毒素限度（热原）和控制规程（包括方法及标准）； 灭菌前微生物污染总数超过限度的处理规程； 规定产品灭菌前生产