恶性肿瘤的分子靶向治疗.pptVIP

Transtumab(Herceptin,赫赛汀） 人源化的抗HER2/neu单克隆抗体 与肿瘤细胞的HER2/neu高度特异性结合，阻断细胞内生长信号的传导，抑制肿瘤细胞生长，并诱导体内NT细胞核巨噬细胞攻击肿瘤细胞。 Transtumab(Herceptin,赫赛汀） 两项大型随机Ⅱ期临床试验，比较用与不用Herceptin联合化疗治疗Ⅲb/Ⅳ期HER2/neu阳性的NSCLC患者差异 结果两个试验结论相似，Herceptin不加重化疗的毒副反应，但也没有提高化疗的疗效，但试验中， HER2/neu3+的患者对Herceptin反应较好。 提示Herceptin可能对NSCLC中这一少见的类型效果更好， Herceptin对晚期NSCLC患者的作用还需要进一步Ⅲ期试验证实。 抗血管生成药物 血管生成对大多数实体瘤的生长扩张时至关重要的，一些特殊的细胞产物和因子可以促进血管的生成，抑制血管生成时控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。 抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类药物，可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成阻止肿瘤的生长和转移。 肿瘤血管生成理论 1971年，Dr.Folkman等提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长，防止肿瘤的转移。基于肿瘤血管生成机理，抑制肿瘤血管生成的策略包括： （1）利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖迁移，抑制细胞外基质形成，诱导血管内皮细胞凋亡。 （2）利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递。 利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进抑制表达。 肿瘤的转移：恶性肿瘤由原发部位倾入淋巴结、血管和体腔而进行的迁徙。 肿瘤新生血管形成 4. 血管新生 1. 促血管生成因子 3. 内皮细胞增生迁移 2. 对细胞外基质产生 蛋白降解作用 毛细血管出芽 新生血管生成参与肿瘤形成、生长、转移的全程 Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25 新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色 恶变前期 恶性肿瘤 肿瘤生长 血管侵袭 微转移处于 休眠状态 明显的转移 (肿瘤无血管) (血管新生开始) (肿瘤形成血管) (肿瘤细胞进入血管内) (远道种植) (再次形成新生血管) 肿瘤新生血管特点 肿瘤血管由异常的血管成份构成。 窦状血管、巨大毛细血管, 排列紊乱，异常的动静脉吻合等,无效循环增加。 肿瘤血管缺乏完整血管的周边细胞。 无效循环：也称为底物循环。一对酶催化的循环反应，该循环通过ATP的水解导致热能的释放。 新生血管对肿瘤的作用 肿瘤周围的新生血管网为其供给营养，松散的瘤细胞也不断地脱落、通过血管和淋巴管转移到远方。 国内、外多个研究报告证实，远方转移危险与肿瘤组织中的微血管密度（MVD）有明显正相关性、与生存时间有明显负相关性。 基质金属蛋白酶抑制剂 MMP(Matrix metalloproteinase)是一类锌依赖性内肽酶，均可降低一种或几种细胞基质成分，在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥重要作用。 Marismatat(BB-2516,TA-2516)和Prinomastat(AG-3340)是两个人工合成的选择性MMPI，在以往用于NSCLC的临床研究中，均因疗效不肯定且毒副反应大二结束试验。 目前正在NSCLC临床试验的MMPI是Neovastat(AE-941),抑制MMP-2、-9、-12，能竞争性抑制VEGF与VEGFR结合。 免疫治疗与化疗 免疫治疗与化疗结合的主要原因是化疗能够减少肿瘤的负荷而免疫治疗能够解除机体对肿瘤的免疫耐受，提高机体对肿瘤的免疫反应。免疫治疗可以逆转肿瘤对化疗药物的耐药，提高肿瘤对化疗的敏感性。 反应：活组织接受刺激后发生的功能改变。 免疫耐受：指机体免疫系统接受某种抗原作用后产生的特异性免疫无反应答状态。对某种抗原产生耐受的个体，再次接受同一抗原刺激后，不能产生用常规方法可检测到的特异性体液和（或）细胞免疫应答，但对其他抗原仍具有正常的免疫应答能力。 四、常用的分子靶向药物 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 抗EGFR的单抗 抗HER-2的单抗 Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂 血管内皮生长因子受体抑制剂 抗CD20的单抗 泛素-蛋白酶体抑制剂 通用名与商品名 利妥昔单抗，Rituximab，Rituxan，Mebthera，美罗华 曲妥珠单抗，Trastuzumab，Herceptin，赫塞汀 甲磺酸伊马替尼，Imatinib mesylate，Glivec，格列卫 吉非替尼，Gefitinib，Iressa，ZD1839，易瑞沙 Bortezomib，Velcad