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药物不良反应与药源性疾病 一、定义 不良反应（adverse drug reactions，ADRs）：药物对机体产生的有害和不期望产生的反应，可能引起机体的生理生化紊乱或结构改变等，给病人带来痛苦和危害。 药源性疾病（Drug-induced diseases）：医源性疾病（iatrogenic diseases）的最主要组成部分，是直接由药物引起的人体功能或组织结构损害、并有相应临床经过（典型的临床症状）的疾病；一般不包括逾量导致的急性中毒，是ADRs在一定条件下产生的后果。 二、药物不良反应分类： 按病因学分类：两种基本类型 A型不良反应：药物本身and/or其代谢物所引起，是药物固有作用增强和持续发展的结果。特点：能预测、具剂量依赖性、发生率高、死亡率低。 B型不良反应：主要由药物的异常性和人体的特异体质引起，与药物固有作用无关。特点：难预测，与用药剂量无关，常规毒理学筛选不能发现，发生率较低、死亡率高。 根据不良反应的性质分类 副作用（Side effect）： 毒性作用（Toxic effect）： 特异质反应（idiosyncratic reaction） 过敏反应（Allergic reaction） 继发反应（Secondary effect）： 后遗作用（After or residual effect）： 依赖性（Dependence）： 精神依赖性： 身体依赖性： 致突变作用（Mutagenesis）：药物可能引起细胞的遗传物质（DNA，染色体）异常，从而遗传结构发生永久性改变（突变） 致癌作用（Carcinogenesis）：测试药物是否有致癌性的实验方法有： 长期体内实验：临床观察和药物流行病学研究 短期体外试验：包括四种试验方法： 将受试药物经体内或体外代谢转化后，测试其与DNA共价结合的能力 检查受试药对染色体的损伤能力 致突变试验 哺乳动物细胞培养观察肿瘤生长 致畸作用（Teratogenesis）： 药物的致畸作用可归纳为四个过程： ）通过不同机制首先引起发育细胞或组织发生改变 ）通过上述一种或多种机制引起不同类型的病理性异常 ）由于这些病理性异常，使细胞或细胞产物生成过少而影响局部形态发生异常或功能成熟，或者引起其他一些生长和分化障碍 ）最终导致胎儿畸形 对生育力的影响（Influence on fertility） 药源性疾病的发展史 药源性疾病的发生、发展与化学药物日益增多密切相关。 药源性疾病与临床用药的合理性密切相关 用药种类过多、过杂：6种，5%; 15种，40% 用药指征不强 用药未考虑生理、病理情况 WHO专家组的调查报告： 一些第三世界国家入院病人中5%与药物不良反应有关 五、六十年代住院病人药源性疾病发生率1%，七十年代以来已升至10-20% 住院病人中致死性药源性疾病的发生率为0.26%（82年） 影响药源性疾病发生的因素 1.影响A型不良反应的因素：很多，临床上常用治疗指数来评价药物的效价和安全性：TI=LD50/ED50，必要时用TDM指导临床用药。 药剂学的影响： 药物剂型不同，生物利用度各异：乙胺碘呋酮 F=20-80% 环境污染造成药物制剂的污染，esp.注射剂 过期药物产生降解产物 药代动力学的影响： 主要是遗传和疾病的因素导致药物吸收、分布、代谢、排泄的差异，使单位时间内药物在体内的浓度异常升高，从而引起有关器官的不良反应。 遗传药物代谢的差异： 肝病： 重症肝炎、肝硬化：肝酶活性?，肝清除率?（苯妥英钠、华法令、茶碱） 肝硬化：门静脉高压，肝清除率? 肝硬化：血浆蛋白?，药物结合率? 肾病： t1/2延长：达Css的时间延长，?应延长 Cl?：维持量宜减少，次数应减少 血浆蛋白降低：药物与蛋白结合率降低，给药量应减少 心脏病：esp. CHF 粘膜水肿、脏器循环减少：吸收减少 肝淤血，肝血流减少：某些药物代谢减慢 肾灌流减少：一些药物肾清除减慢 Vd改变：一些药物应调整剂量 药效学的影响： 在某些病理状况下，靶器官的敏感性增加 肝病： 延长凝血时间：抗凝剂、非甾体抗炎药慎用 肝性脑病：昏迷/有预兆时，禁/慎用中枢镇静药 水钠储留：含大量钠的制剂、保泰松、消炎痛、皮质醇等慎/禁用 水、电解质紊乱： 低钾、高钙：强心甙毒性增强 低钾：抗心律失常药效价? 低钙：筒箭毒碱作用延长 体液消耗：抗高血压药效应增强 2．影响B型不良反应的因素 药物的免疫因素 大分子药物：蛋白（疫苗）、多肽（胰岛素）、多糖类、右旋糖酐等均为抗原，可刺激机体产生IgG，IgM，IgE等抗体 小分子药物（500-1000）为半抗原，与机体内物质（白蛋白、变性DNA、细菌代谢产物等）结合可变为完全抗原。 机体的特异质 机体免疫功能差异：某些患者发生过敏反应与体内存在与遗传基因所决定的组织相