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B淋巴细胞人卫医学免疫学会计学第1页/共40页第一节 B细胞的分化发育第2页/共40页(一)BCR的基因结构及其重排编码BCR的基因在胚系阶段以分隔的、数量众多的基因片段的形式存在,在B细胞的分化发育过程中,这些基因片段发生重排和组合,从而产生数量巨大、能识别特异性抗原的BCR。第3页/共40页BCR的胚系基因结构重链基因位于第14号染色体长臂,由编码可变区的V、D、J基因片段和编码恒定区的C基因片段组成;轻链基因分κ基因和λ基因,分别定位于第2号染色体长臂和第22号染色体短臂,由编码可变区的V、J基因片段和编码恒定区的C基因片段组成;轻重链每种基因片段是以多拷贝的形式存在。第4页/共40页人功能性BCR的基因片段数4025第5页/共40页(40)(25)(4)第6页/共40页BCR的基因重排及其机制BCR胚系基因中被分隔开的基因片段通过基 因重排,形成VDJ(重链)或VJ(轻链) 连接后,再与C基因片段连接,进一步加工、 组装成有功能的BCR。Ig首先是重链发生基因重排,随后是轻链重排。IgV区基因的重排主要是通过重组酶的作用 来实现的。第7页/共40页重链可变区基因重排示意图DJCVVDJCVDJC第8页/共40页重组酶①重组激活酶—特异性识别并切除V、(D)、J基因片段两侧的重组信号序列(recombination signal sequence,RSS)②末端脱氧核苷酸转移酶—将核苷酸插入到DNA的断端③DNA外切酶、DNA合成酶等第9页/共40页第10页/共40页第11页/共40页第12页/共40页等位基因排斥和同种型排斥等位基因排斥是指B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因,其中只有一条染色体上的基因得到表达,先重排成功的基因抑制了同源染色体上另一等位基因的表达。保证一个B细胞只表达一种轻链和一种重链。 同种型排斥是指κ轻链和λ轻链之间的排斥,一个B细胞只能表达其中一种κ链或?链。 第13页/共40页(二)抗原识别受体多样性产生的机制组合造成的多样性 连接造成的多样性 体细胞高频突变造成的多样性 第14页/共40页人功能性BCR的基因片段数4025第15页/共40页第16页/共40页体细胞高频突变 在已成熟B细胞即已完成V基因重排的基础上发生的,而且发生在抗原刺激后外周淋巴器官生发中心的B细胞。主要方式是点突变,常发生在V区的CDR区,不仅能增加BCR的多样性,而且可导致抗体的亲和力成熟。第17页/共40页B细胞的分化非抗原依赖期(骨髓)抗原依赖期(外周免疫器官)第18页/共40页(三)B细胞在中枢免疫器官中的分化发育部位:骨髓过程:祖B细胞→前B细胞→未成熟B细胞→成熟 B细胞 结果:功能性BCR的表达、自身免疫耐受的形成。第19页/共40页B第20页/共40页(四)B细胞中枢免疫耐受的形成克隆清除受体编辑失能第21页/共40页第二节 B淋巴细胞的表面分子及其作用第22页/共40页B细胞抗原受体复合物B细胞共受体协同刺激分子其他表面分子 第23页/共40页(一)B细胞抗原受体(B cell receptor,BCR)复合物第24页/共40页结构:mIg-Igα/Igβ(CD79a/CD79b)复合物 功能:mIg:B细胞的特征性表面标志,识别结合特 异性Ag。Igα/Igβ:胞质区含有免疫受体酪氨酸活化 基序,转导特异性抗原与BCR结合 所产生的信号。 第25页/共40页ITAM免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM),是由氨基酸残基组成的保守序列,该保守序列中的酪氨酸残基一旦被磷酸化,可募集酪氨酸蛋白激酶,启动激活信号的转导。第26页/共40页(二)B细胞共受体CD19/CD21/CD81复合体CD19胞质区可传递活化信号;CD21即CR2,可结合C3d,也是EB病毒受体。功能:提高B细胞对抗原刺激的敏感性,加强B细胞活化信号的传导。第27页/共40页第28页/共40页B细胞活化需要双信号B细胞活化的第一信号 BCR特异性结合抗原启动第一信号,经由Igα/Igβ传导入胞内,B细胞共受体加强信号的传导;B细胞活化的第二信号(协同刺激信号) 协同刺激分子:CD40/CD40L(Th)第29页/共40页(三)协同刺激分子CD40CD80和CD86其他黏附分子第30页/共40页CD40:表达于成熟B细胞,配体CD40L(CD154)表达于活化T细胞,CD40与CD40L的结合是B细胞活化的第二信号, 对于B细胞分化成熟和抗体产生起着十分 重要的作用。CD80(B7.1)和CD86(B7.2):在静 息B细胞不表达或低表达,在活化B细胞 表达增强,其受体是表达于T细胞上CD28 和CTLA-4,提供T细胞活化的
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