化学药物有效性研究技术指导原则.pdf

抗菌药物临床试验技术指导原则 （第二稿） 二ＯＯ七年三月 1 目 录 一、概述 3 （一）抗菌药物的定义 3 （二）抗菌药物的特点 3 （三）抗菌药物的临床试验4 （四）本指导原则的目的及应用范围4 二、临床试验前提5 (一) 药学、药理毒理学和药代动力学研究5 （二）与药效学有关的微生物学研究5 1．抗菌谱5 2．作用机制6 3．最低抑菌浓度6 4．最小杀菌浓度6 6．抗生素后效应7 7．亚抑菌浓度抗菌效应7 8．耐药性及其形成机理7 9．协同、相加、拮抗和无关作用8 10．细胞内和亚细胞浓度8 11．感染动物模型8 （三）其他相关要求8 三、临床试验基本要求9 （一）耐受性试验10 1．目的及内容10 2．设计要求10 （二）药代动力学试验13 （三）药代动力学/药效动力学试验(PK/PD)14 （四）探索和确证临床试验15 1．目的及内容15 2．细菌实验室检查要求15 3．临床试验设计19 4．评价要求 32 （五）药物相互作用 38 （六）临床试验与说明书 39 四、名词解释40 五、参考文献42 六、起草说明42 2 一、概述 （一）抗菌药物的定义 抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身 应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）的各种抗生素及化 学合成抗菌药。抗生素（antibiotics）又分为广义抗生素和狭义抗生素。广义 的抗生素是指在低浓度下能选择性地抑制和杀伤他种微生物（细菌、真菌、放 线菌）或肿瘤细胞的微生物次级代谢产物和采用微生物学等方法制成的同类化 合物与结构修饰物。狭义的抗生素是指微生物（细菌、真菌、放线菌）在代谢 过程中产生的对其他特异性微生物具有抑制、杀灭作用的微生物次级代谢产物， 包括天然抗生素（antibiotics）和半合成抗生素（semisyntheticantibiotics）。 化学合成抗菌药（chemical synthetic antibacterial agents）是指完全由人 工合成的抗细菌及抗真菌药。 本指导原则所涉及的抗菌药物仅指具有抗细菌作用的药物。 （二）抗菌药物的特点 抗菌药物具有以下特点：（1）抗菌药物直接作用于病原菌，并能杀灭或抑 制这些病原菌；（2 ）根据体外药物敏感性试验结果以及对药物的作用机制、药 代动力学特性和药效学的了解，可以预测此药物对许多细菌感染的疗效；（3） 可以通过生物分析或化学方法测定在体液和组织中的具有一定活性的药物浓 度；（4 ）抗菌药物可以影响正常菌群，可以改变肠道、其他粘膜表面和皮肤上 3 寄生或定植的微生物的竞争（生态学的）、营养和代谢功能。这些变化可以导致 原先感染部位或远处出现新的微生物所致的二重感染；（5）微生物可以通过突 变、转导、遗传物质转移或基因诱导而对抗菌药物产生耐药。（6）接受抗菌药 物治疗者体内所诱导出的耐药菌可以向未感染的人群传播；（7）具有N-甲基硫 四氮唑的化合物可干扰凝血素的合成；某些广谱青霉素和头孢菌素可以影响血 小板聚集；少数情况下，改变肠道微生物种群的抗菌可以增强抗凝药物的活性。 （三）抗菌药物的临床试验 抗菌药物的临床试验遵循药物研究和开发的基本规律，遵循GCP 的规定， 探索治疗病种和用药剂量，最终确认药物的安全性和有效性，并为说明书的撰 写提供依据。 抗菌药物的临床试验要体现抗菌药物自身的特点，要探索其杀灭或抑制细 菌生长的能力，要确认其对疾病的治疗作用，因此，既要反映药物对细菌的抗 菌作用及效果，也要反映机体对药物的药代动力学作用，以及药物对机体感染 的疗效和不良影响。 （四）本指导原则的目的及应用范围 为了能