2020年版中国药典通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则.pdfVIP

2020年版《中国药典》通则—缓释、控释和迟释制剂指导原则 （蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容） 一、概述 调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部 位或释放时间的一大类制剂。调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。其中缓释、 控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少， 可提高患者用药依从性。迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉 冲释放等功能。 本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相 关制剂参考。 缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应 的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。 控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的 普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且 能显著增加患者依从性的制剂。 迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位 制剂和脉冲制剂等。肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0〜3.0)中不释放或几 乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释 放药物的制剂。结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或 全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释 放或几乎不释放，而在要求的时间内，于 pH7.5〜8.0 磷酸盐缓冲液中大部分或 全部释放的制剂。脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体 液中经过一定时间或一定pH 值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制 剂。 缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对 其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处 方工艺。缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能 评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质 量，保证制剂的安全性与有效性。 二、缓释、控释和迟释制剂的制备与要求 1.处方工艺研究 缓释、控释和迟释制剂研发应结合临床需求与药物特性进行可行性评价，并非 所有的口服药物都适合制成缓控释制剂。设计缓释、控释和迟释制剂时应考虑的因素 有：药物的理化性质、生物药剂学性质、药物动力学性质、药效学性质等。 缓释、控释和迟释制剂的设计要依据药物的溶解性、pH 对溶解度的影响、 稳定性、药物的吸收部位、吸收速率、首过效应、消除半衰期、药物的最小有效浓 度、最佳治疗浓度、最低毒性浓度及个体差异等，根据临床需要以及预期制剂的体 内性能进行可行性评估及处方设计。药物在胃肠道不同部位的吸收特性以及制剂 在肠道的滞留时间是影响口服吸收的重要因素。胃肠道不同部位的 pH、表面积、 膜通透性、分泌物、酶、水量等不同，在药物吸收过程中所起的作用可能有显著差 异，因此在研发前需充分了解药物在胃肠道的吸收部位或吸收窗，并在处方设计 时考虑如何减小可能的个体差异。 口服缓释、控释和迟释制剂最常采用的剂型为片剂和胶囊（填充缓释小丸或 颗粒），其他有缓释颗粒、缓释混悬剂等；常用的调释技术包括：膜包衣技术、 骨架技术、渗透泵技术，以及胃内滞留技术、生物粘附技术、离子交换技术等。 应根据药物的性质、临床用药特点、可采用的辅料、工艺设备等情况确定具体剂型， 选择合适的调释技术和体外评价方法，进行处方与工艺的筛选与优化。 在处方工艺设计和研究中，需要充分了解原料药与所用辅料的性质及彼此的相 容性。由于缓释、控释和迟释制剂的制备较普通制剂更加复杂，故需对制备工艺中 可能影响产品质量的环节和工艺参数进行详细的考察，确定影响制剂质量的关键工艺 因素以及关键工艺参数的范围。在小试和中试生产的过程中，根据各个环节对考察参 数与质量的分析结果，进一步评价缓释、控释和迟释制剂的处方工艺是否适合大生产。 对多批的小试、中试和工业生产规模的产品进行全面的质量对比研究，验证工艺的 可行性与合理性，保证在设定的条件下批间差异的可控。 缓释、控释和迟释制剂的释放行为应在一定pH 条件下保持稳定，符合临床 需求，且不受或少受生理、食物与含醇饮料饮食等因素及产品运输储存条件（温 度、湿度）等各个环节的影响。良好的处方工艺及其制备过程应能保证产品的重 现性和稳定性，可以通过严格的操作规程和中控手段，有效地解决大生产中批次间 的重现性以及体内生物等效性等问题。 2. 质量控制研究 口服