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5.释药机制的分析 在对缓释制剂释药机制进行分析之前需作以下的假设：①药物溶解于其周围的介质中是药物释放过程的第一步；②在整个药物释放过程中存在着近似的稳态；③药物分子在给定的介质中扩散系数不随着时间和距离而改变；④药物分子从聚合物中向介质中扩散，与药物在聚合物中的溶解度（Cp）以及在介质中的溶解度（Cs）有关。 第六十二页，共九十八页，2022年，8月28日 美国 日本 德国 中国 在极端的生理条件下进行体外释放试验 溶剂pH值 1.0-4.0-6.0-7.4 在尽可能多的不同条件下测定溶剂pH值 1.2-4.0-6.8 3种pH条件下测定溶剂pH值 1.2-4.0-6.8或7.4 在多种pH条件下测定药物的释放度并绘制三维释放曲线图 ? 遇到难溶性药物不用有机溶剂而是加入表面活性剂 至少两种搅拌强度（50-100-200 rpm） 至少两种搅拌强度考察溶剂中加入表面活性剂或食物成分（如脂肪）的影响 遇到难溶性药物不用有机溶剂而是加入表面活性剂，溶剂体积应符合漏槽条件 至少三次取样，即1 h，t（50%）和t（80%） 换用另一种释放方法测定（桨法、篮法互换） 考察其它成份如酒、酶等的影响换用另一种释放方法测定 至少取样三次，即0.5~2h(累积释放率约30%)， t( 50%)，t (75%) 美、日、德及中国对剂型体外释药考察的具体规定 第六十三页，共九十八页，2022年，8月28日 五、口服缓控释制剂的体内过程评价 缓控释制剂最终需要得到体内验证，能在体内达到预想的血药浓度水平，并维持恰当的时间。对口服缓控释制剂的体内并与普通制剂（immediate release dosage forms）进行比较，以确认缓控释制剂的优越性。 第六十四页，共九十八页，2022年，8月28日 六、体内外相关性（IVIVC） （一）整个相关 （二）参数相关 第六十五页，共九十八页，2022年，8月28日 （一）整个相关 这种相关是指整个体外溶出、释放时间过程和整个体内时间过程之间存在相关关系，整个体外释放曲线和整个体内吸收曲线存在相关关系，这是最高水平的相关关系。当缓释制剂体外溶出或释放速率和试验条件无关时(pH值、表面活性剂、渗透压、搅拌等)，可能存在这种相关关系。体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得。 如：a：累积释放量（%）对血药浓度 b：累积释放量（%）对累积吸收量 第六十六页，共九十八页，2022年，8月28日 （二）参数相关 这种相关是指体外释放时间过程和体内时间过程的参数之间存在相关关系，这一相关的方法主要是利用统计矩分析原理，可以将体外平均溶出时间和体内平均滞留时间或体内平均溶出时间进行比较。 如：a：体外平均释放时间对体内平均释放时间 b：体外平均释放时间对体内平均滞留时间 c：体外释放速度常数对体内吸收速度常数 第六十七页，共九十八页，2022年，8月28日 （三）单点相关 指某一释放时间点和某一药动学参数相关 1.某一特定时间点体外释放量和体内药动学参数之间有相关性。 如：a：时间t时的释放量对AUC，b：时间t时的释放量对Cmax，c：时间t时的释放量对平均滞留时间MRT 2.体外释放某一百分数量所需时间(Tx%)与体内药动学参数之间有相关性。 如：a：Tx%对AUC，b：Tx%对Cmax，c：Tx%对MRT 3.体外释放参数(如一级溶出速度常数Kd、零级释放速度常数K0和平均释放时间MDT)与体内药动学参数之间有相关性。 如：a：释放速度常数Kd或K0对Cmax或AUC b：MDT体外对Cmax或AUC 第六十八页，共九十八页，2022年，8月28日 第三节 口服定时和定位释药系统 口服定时释药系统(oral chronopharmacologic drug delivery systems，择时释药系统 )是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。亦称脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟(time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive system)。 第六十九页，共九十八页，2022年，8月28日 难溶性衣膜扩散控制药物释放 第三十页，共九十八页，2022年，8月28日 ○原料药 ●0.164mm羟丙基纤维素-聚醋酸乙烯酯复合膜（8：2） □0.204mm羟丙基纤维素-聚醋酸乙烯酯复合膜（6：4） △0.244mm羟丙基纤维素-聚醋酸乙烯酯复合膜（6：4） 水杨酸膜贮库制剂体外释放曲线图 第三十一页，共九十八页，2022年，8