拟胆碱与抗胆碱药.pptxVIP

拟胆碱与抗胆碱药第十章 拟胆碱和抗胆碱药Cholinergic and Anticholinergic Drugs乙酰胆碱的作用乙酰胆碱??（Acetylcholine，ACh）??化学递质–绝大多数传出神经纤维递质乙酰胆碱的生物合成 在突触前神经细胞内乙酰胆碱的生物合成 毒蕈碱型受体（M受体: M1，M2，M3，M4，M5 ） 胆碱受体 烟碱型受体（N受体:N1，N2） 乙酰胆碱受体的分类M受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较敏感??位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3）腺体分泌增加（M1、M3） 瞳孔缩小（M3）老年痴呆（M1）N受体（烟碱型受体）对烟碱（Nicotine）比较敏感??位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电 位，导致骨骼肌收缩。 胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药抗胆碱药作用于胆碱受体乙酰胆碱酯酶 第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs本节要点掌握拟胆碱药的分类掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点了解抗老年痴呆药拟胆碱药分类 人工合成 天然生物碱直接拟胆碱药： M受体激动剂 N受体激动剂 尚无临床使用价值间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂 可逆的不可逆的一、M受体激动剂 muscarinic receptor agonists 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-受体和 N-受体产生M样作用及N样作用一）人工合成的乙酰胆碱类似物乙酰胆碱（ACh）无临床实用价值??十分重要的生理作用??选择性不高 生物利用度极低??极易被水解–在胃部酸水解–在血液化学或胆碱酯酶水解一）人工合成的乙酰胆碱类似物 名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱Acetylcholine —醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳 氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留 二）生物碱类M受体激动剂名称 结构式 临床应用 毒蕈碱Muscarine —毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼 槟榔碱Arecoline驱绦虫药二）生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱 ， Pilocarpine ，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。 两个手性碳用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基基本药效模型胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 “五原子规则” ??活性随链长度增加而迅速下降??在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（H－C－C－O－C－C－N）下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：A 季铵氮原子为活性必须B ??在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，活性迅速下降C 乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强D 季铵氮原子上以甲基取代为最好E 亚乙基桥上烷基取代不影响活性二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼 新近用于抗老年性痴呆一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐 新斯的明毒扁豆碱典型药物 溴新斯的明Neostigmine Bromide溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。典型药物溴新斯的明的发现——对毒扁豆碱的结构简化 溴新斯的明Neostigmine Bromide第一个用于临床的抗胆碱酯酶药选择性↓，毒性↑，中枢副作用典型药物溴新斯的明结构特点中枢作用↓，稳定性↑典型药物溴新斯的明主要代谢物 酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵 具有与Neostigmine相似但较弱的活性。 溴化3-羟基苯基三甲铵溴新斯的明Neostigmine Bromide同型药物溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵 Demecarium Bromide Neostigmine作用机制：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂失活ACh-AChE可逆复合物 乙酰化酶 复活酶的复能广义碱催化乙酰化酶的水解 游离酶 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 几十毫秒Neos