第十二讲-肺栓塞学习班抗凝药物新进展.pptxVIP

第十二讲-肺栓塞学习班抗凝药物新进展 新型抗凝药物进展 目前常用的抗凝药物普通肝素低分子肝素维生素K拮抗剂 IIaII纤维蛋白原纤维蛋白凝块外源性途径内源性途径X肝素抗凝作用的机理XaAT(抗凝血酶)肝素EC 肝素作用机理的研究(1976)肝素的抗IIa活性与肝素分子长度相关, 抗Xa活性与肝素分子长度无关++ 5400 道尔顿ATAT 5400道尔顿IIa因子(凝血酶)Xa因子Xa因子/AT复合物IIa因子/AT复合物Xa因子/AT复合物Xa因子:高亲和力的戊糖结构 低分子肝素与普通肝素的比较低分子肝素(注射给药)动物来源抗Xa大于IIa活性皮下注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险长期应用有导致骨质疏松的风险不适于CCr30ml/min患者; CCr30~50ml/min患者需监测Xa因子活性肝素 (注射给药)动物来源有相似的抗Xa与IIa活性注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险需要监测血小板计数长期应用有导致骨质疏松的风险6 使用肝素面临的风险 维生素K拮抗剂－华法林不可预测的药理学性质治疗窗窄很难保持在治疗剂量范围内与很多药物和食物之间存在相互作用起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量）大出血和微小出血风险增加华法林 血栓华法林 出血剂量治疗窗窄8 Current Daily Dose (mg) 2.0 5.0 7.5 10.0 12.5 Warfarin INR Dose Adjustment* Adjusted Daily Dose (mg) 1.0-2.0 Increase x 2 days 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 2.0-3.0 No change — — — — — 3.0-6.0 Decrease x 2 days 1.25 2.5 5.0 7.5 10.0? Decrease x 2 days 0 1.25 2.5 5.0 7.5§ Decrease x 2 days 0 0 0 0 2.5 18.0§ Discontinue warfarin and consider hospitalization/reversal of anticoagulation? Consider oral vitamin K, 2.5–5 mg§ Oral vitamin K, 2.5–5 mg* Allow 2 days after dosage change for clotting factor equilibration. Repeat prothrombin time 2 days after increasing or decreasing warfarin dosage and use new guide to management (INR = International Normalized Ratio). After increase or decrease of dose for two days, go to new higher (or lower) dosage level (e.g., if 5.0 qd, alternate 5.0/7.5; if alternate 2.5/5.0, increase to 5.0 qd).华法林剂量调节方案 传统抗凝药物的作用靶点 目前所用抗凝剂的缺点使用方法:需要注射使用治疗谱窄(narrow therapeutic index)药动学和药效学不可预测需要实验室监测出血的风险 药物之间的相互作用 理想抗凝药物特点口服有良好的量效关系（疗效可预测）治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小 ——新型抗凝药物的研发 Xa因子抑制剂Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点抑制Xa因子可以减少凝血瀑布的放大组织因子VIIaXa因子抑制剂 纤维蛋白原IIa因子(凝血酶) 纤维蛋白II因子(凝血酶原)XIaXaIXaXIIaIIa因子抑制剂 Fondaparinus 磺达肝素Idraparinux 依达肝素Rivaroxaban 利伐沙班Apixaban 阿哌沙班Xa因子抑制剂 人工合成的戊糖序列——磺达肝癸钠 1988年获得专利，商品名 安卓?(Arixtra?)COO–OOOOOSO3–HOOHNHSO3–OOCOO–OHOHOOSO3–OSO3–NHSO3–OHOSO3–OOOHOSO3–NHSO3–OMe增加活性的重要位点AT结合的重要位点 IIaII纤维蛋白原纤维蛋白凝块外源性途径内源性途径ATXaATAT抗凝血酶 (AT)Adapted from Turpi