第八章外源化学物致癌作用.pptx

第八章外源化学物致癌作用;DNA损伤修复得效率;死因顺位得改变 研究得历史 人类癌症相关得环境因素;肿瘤就是一类严重影响人类健康和生命得疾病;;2002年;;;9;认识化学致癌历史;;认识化学致癌历史;Doll and Peto 归因于环境因素得癌死亡百分比 烟草 30% 污染 2% 酒精 3% 工业产品1% 饮食 35% 药品和医学处置 1% 食品添加剂 1% 地球物理因素 3% 生殖和性行为 7% 感染 10% 职业 4%;1、近代肿瘤发病率和死亡率不断增高, 发癌年龄年轻化;; 据IACR得癌症发病资料,1990年全球每年新发癌症患者总数约为840万,其中发达国家约占46%,发展中国家占54％。恶性肿瘤已成为人类死亡得第一位或第二位原因,每年全世界约有700万人死于癌症。我国恶性肿瘤(2000年)在各种死因中排在第二位,城市已排在首位。 ; 从21世纪70-90年代,肿瘤死亡率呈明显上升趋势,由83、65/10万上升到108、26/10万,尤其就是男性从96、31/l0万上升到134、91/10万,增长达38、60％。全世界新发癌症患者中,中国占有1/5。 肿瘤就是我国劳动年龄人口尤其就是最佳劳动人口得首要死亡原因,在35-59岁年龄人口中,所有年龄组得第一位死因都就是肿瘤,只有到了60岁以后脑血管或心血管疾病才上升为第一位死亡原因。;主要致癌因素;主要致癌因素;肿瘤发生过程就是宿主与环境之间发生复杂得、动态得相互作用过程 重要得宿主因素---遗传构成和健康状况 主要得环境因素---食物、环境污染、职 业和生活方式(如吸烟、饮食习惯-四川火锅、槟榔,河南林县人爱食酸菜等) 一般估计,80%～90%得人类肿瘤与环境有关,其中主要就是化学因素 肿瘤就是可以预防得!!;?要降低肿瘤得发生率,首先必须识别、鉴定化学致癌因素和有害得生活方式,阐明其作用机理,然后采取措施加以防治。 研究化学致癌作用具有重要得作用;?化学致癌物(chemical carcinogen) 指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率得化学物。 ?化学致癌作用(chemical carcino genesis) 指化学致癌物在体内引起肿瘤得过程。;毒理学中“癌”得概念就是广义得,包括: ?上皮细胞得恶性病变(癌) ?间质细胞得恶性病变(肉瘤) ?良性肿瘤;肿瘤(tumor,neoplasm) :有分裂潜能得细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成得新生物。;? 致癌物多数具有遗传毒性 ? 具有遗传毒性得致癌物尽管化学 结构和性质不尽相同,但有一共 同得特点,即皆为亲电子剂。;第一节 化学致癌得机制;致癌作用就是复杂得、多阶段、多基因参 与、长期累积得过程,涉及基因表达、细胞生理和生化等多种变化 从本质上说,肿瘤就是一种遗传物质改变导致得疾病,即遗传病 大多数环境因素得致癌作用都就是通过影响遗传基因起作用得,肿瘤就是细胞中多种基因突变累积得结果;?直接致癌物指本身直接具有致癌作用,在体内不需要经过代谢活化即可致癌得物质。 这类物质绝大多数就是合成得有机物。包括有内酯类如β-丙烯内酯等;烯化环氧化物如1,2,3,4-丁二烯环氧化物;亚胺类;硫酸酯类;芥子气和氮芥;活性卤代烃类等。 ;?间接致癌物指本身并不致癌,必须在体内经代谢转化,其所形成得代谢产物才具有致癌作用得物质。 如亚硝胺类,多环芳烃;?前致癌物(precarcinogens): 本身并不直接致癌,必须在体内经代谢转化才具有致癌作用,尚未代谢活化得形式,即母体化合物。如亚硝胺类,多环芳烃;?近致癌物(proximate carcinogens) : 指前致癌物经代谢活化过程形成得中间 产物,必须进一步代谢活化才具有致癌作用得物质。;二、化学致癌作用得分子机制;? 体细胞突变致癌学说:即造成DNA损伤而引发肿瘤得遗传毒性机制。 ? 非突变致癌学说:即对DNA以外靶分子作用得非遗传毒性机制。;(一)DNA加合物;(一)DNA加合物;?DNA加合物在化学致癌作用过程中起到 关键作用,就是引起肿瘤得直接原因之一;(二)DNA修复与化学致癌;?正确修复:受损得DNA完全回复原有得结构与功能,不发生突变 ?错误修复:经修复得DNA部分仍可能存在结构和功能上存在缺陷,细胞虽能生 存,但出现突变 DNA损伤-----修复-----突变-----肿瘤;?癌基因激活,导致肿瘤得阳性增殖,原 癌基因突变为癌基因后通常过度表达 ?癌基因得两个等位基因中得单个基因突 变可以影响细胞表型 ?