脂质代谢紊乱.pptVIP

PPARγ与LXR Ajay Chawla, et al. Molecular Cell, Vol. 7, 161–171 第三十一页，共四十页，2022年，8月28日 关于脂质代谢紊乱 第一页，共四十页，2022年，8月28日 脂质的分类与基本功能 第二页，共四十页，2022年，8月28日 19 18 20 23 22 24 27 26 21 25 脂肪酸在胆固醇酯中的连接位点 烃链“尾” 胆固醇 第三页，共四十页，2022年，8月28日 胆固醇三维结构 第四页，共四十页，2022年，8月28日 甘油三酯 胆固醇酯 磷脂 胆固醇 载脂蛋白 载脂蛋白 甘油三酯 磷脂 胆固醇 胆固醇酯 内核 表面 脂蛋白 低密度脂蛋白（LDL） 第五页，共四十页，2022年，8月28日 以肝脏为中心通过两个循环进行 内源性 外源性 （endogenous) (exogenous) 脂蛋白代谢 脂蛋白脂酶（LPL） 从CM和VLDL中解离出脂肪酸和甘油至组织 两个关键酶 卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT） 使游离胆固醇和脂肪酸形成胆固醇酯 四种脂蛋白 高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL），极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM） 主要以胆固醇酯为内核 主要以甘油三酯为内核 第六页，共四十页，2022年，8月28日 0.95 1.006 1.02 1.10 1.15 1.20 20 40 60 80 500 直径 (nm) 5 10 VLDL HDL2 乳糜 微粒 LDL HDL3 CM IDL Lp(a) CM残粒 密度 (g/ml) 【脂蛋白的大小及分类】 脂蛋白a（LPa）是载脂蛋白a和载脂蛋白B100通过二硫键连接形成的特殊脂蛋白。 第七页，共四十页，2022年，8月28日 内源性循环 (LPL) 外源性循环 脂蛋白代谢的两个循环 第八页，共四十页，2022年，8月28日 胆固醇转运与逆转运（肝细胞与外周细胞之间） 第九页，共四十页，2022年，8月28日 LDL受体途径 细胞膜的构成和更新 类固醇激素合成 胆汁酸盐等合成等 第十页，共四十页，2022年，8月28日 SREBPs介导的LDL受体基因表达调控 胆固醇调节元件结合蛋白 第十一页，共四十页，2022年，8月28日 当细胞内胆固醇水平正常时,SREBP、SREBP裂解激活蛋白(SCAP)和胰岛素诱导基因固定蛋白(Insig-1) 在内质网上形成一个巨大的复合体。 当内质网上胆固醇水平低时, 刺激Insig-1从复合体上释放出来, 之后SCAP护送SREBP到COP-II包裹的囊泡中( COP II-coated buds), 并由COP-II囊泡运送SCAP/SREBP复合体到高尔基体，在高尔基体中SREBP进行了两次活性裂解。SREBP的氨基端结构域从膜上释放出来,进入细胞核,与LDLR的SRE相结合,激活LDLR和HMGCoAR基因的转录。 第十二页，共四十页，2022年，8月28日 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS），主要累及于大中型弹力和肌性动脉壁的一种病变，是由于脂质、巨噬细胞、T淋巴细胞、平滑肌细胞、细胞外基质、钙和坏死碎片聚集而导致的动脉增厚。 始自儿童时期而持续进展，通常在中年或中老年表现出临床症状，主要见靶器官（心、脑、肾、肠系膜、四肢等）受损后的表现。 第十三页，共四十页，2022年，8月28日 与动脉粥样硬化有关的遗传和环境因素 生活方式 吸烟 高脂饮食 缺乏运动 遗传特性 性别 脂蛋白相关磷脂酶A2（PLA2） 全身疾病 年龄 肥胖 全身系统性因素 高血压 高血脂 糖尿病 血液高凝状态 血液高同型半胱氨酸水平 Atherothrombotic Manifestations (MI, stroke, vascular death) 炎症 CRP升高 CD40 Ligand, IL-6 纤维蛋白原 局部因素 血流模式 切应力 血管口径 动脉壁结构 动脉狭窄百分比 第十四页，共四十页，2022年，8月28日 粥样斑块进程分为六期： I期：初始病变 （ initial lesion ） II期：脂质条纹期 ( fatty streak) III期：粥样斑块前期 (pre-atheroma) IV期：粥样斑块期 ( atheroma ) V期：纤维斑块期 : Va 型：脂核、纤维帽 (fibroatheroma ) Vb 型：钙盐沉着