恩沃利单抗（ Envafolimab ）抗肿瘤机制解析与临床研究新进展.pptxVIP

恩沃利单抗（ Envafolimab ）抗肿瘤机制解析与临床研究新进展 恩沃利单抗抗肿瘤机制解析恩沃利单抗US-001研究恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤的II期临床研究 恩沃利单抗抗肿瘤机制优势解析 4免疫检查点——肿瘤细胞实现免疫逃逸的重要途经1. Mellman I, et al. Nature. 2011:480;481–489.2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264. BTLA=B和T淋巴细胞衰减因子；GITR=糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体；HVEM=疱疹病毒入侵介导分子；TIM-3=T细胞免疫球蛋白黏蛋白3；VISTA=T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域。CTLA-4PD-1TIM-3BTLAVISTALAG-3HVEMCD27CD137GITROX40CD28T细胞刺激阻断性抗体（Blocking antibodies）激动性抗体（Agonistic antibodies）抑制性受体（Inhibitory receptors）活化性受体（Activating receptors）T cellB7-1T细胞踩“油门”松“刹车” 5首个中国自主研发PD-L1纳米抗体恩沃利单抗（Envafolimab）全球首个进入临床开发皮下注射PD-L1纳米抗体Envafolimab 晶体结构1. Fei Zhang, et al. Cell Discov. 2017 Mar 7;3:17004.Envafolimab/PD-L1复合物 6什么是纳米抗体（单域抗体）？普通的抗体结构抗体结合区包含重链、轻链骆驼抗体结构抗体结合区只有重链（重链抗体）重链可变区（纳米抗体）纳米抗体1993年，第一次报道骆驼中出现的一种不同于IgG的特殊抗体。该抗体是一种缺失轻链的抗体，被称为重链抗体。其重链可变区被称为纳米抗体，又称单域抗体，保留了重链抗体完整的抗原结合能力1. S Muyldermans, et al. J Biotechnol. 2001 Jun;74(4):277-302.结构创新 7恩沃利单抗序列的筛选流程对骆驼进行PD-L1蛋白免疫收集外周血淋巴细胞（含表达PD-L1抗体的淋巴细胞）提取淋巴细胞RNA，构建噬菌体展示库筛选得到PD-L1抗体序列将抗体结合区人源化与人IgG1 Fc段融合得到恩沃利单抗抗体1. S Muyldermans, et al. J Biotechnol. 2001 Jun;74(4):277-302.结构创新 8恩沃利单抗亲和力高、结构稳定纳米抗体由4 个保守序列和3 个互补决定区组成(Complementarity-determining region， CDR)。纳米抗体的CDR3 含有 16~18 个氨基酸残基，比人和鼠的 VH （分别有 12 和 9 个氨基酸残基）更长，Envafolimab的CDR3含有21个氨基酸残基，并且可以形成凸环结构。使得纳米抗体更容易与抗原结合，结构稳定。Envafolimab与PD-L1亲和性平均KD值（2.86±0.23）nM；与PD-L1结合的EC50为0.68ug/ml；阻断PD-1与PD-L1结合的IC50为0.25ug/ml。1. S Muyldermans, et al. J Biotechnol. 2001 Jun;74(4):277-302. 2. Fei Zhang, et al. Cell Discov. 2017 Mar 7;3:17004.3. Fei Zhang, et al. Oncotarget. 2017 Oct 6;8(52):90215-90224. 4. KN035未发表数据Envafolimab与其他PD-L1抗体的抗原结合部位高度重叠结构创新 9恩沃利单抗组织穿透力强1. Fei Zhang, et al. Cell Discov. 2017 Mar 7;3:17004. 2. Sabrina Oliveira, et al. Mol Imaging. 2012 Feb;11(1):33-46.Envafolimab分子量约为80kDa，仅为常规抗体的一半。可以快速、均匀的扩散至全身，适用于多种给药途径。具有良好的组织穿透能力。与普通单抗相比，在肿瘤组织中可以均匀渗透。对照组 注射30min后纳米抗体 注射30min后普通抗体 注射30min后普通抗体 注射24h后肿瘤部位肾脏结构创新 10恩沃利单抗抗肿瘤活性强临床前研究显示，Envafolimab可以有效的诱导T细胞的细胞因子分泌相似剂量下，Envafolimab抗肿瘤活性强于Durvalumab通过T细胞应答反应和抑制肿瘤细胞生长来评估Envafolimab纳米抗体的抗肿瘤活性广谱高效1. Fei