第3章药物设计的基本原理和方法.pptVIP

* 药物化学 第三章 药物设计的基本原理和方法 Charpter 3 Basic Principles and Methods of Drug Design 第三章 药物设计的基本原理和方法 (Basic Principles and Methods of Drug Design) 第一节 概论（Introduction） 新药设计的目的是寻找具有高效、低毒的新化学实体(new chemical entities, NCE) 药物化学 设计和发现新药 药物设计 两个阶段 先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化(lead optimization) 通过研究二维或三维的分子结构，寻找具有药理活性的新化学实体的药物设计方法 致病机理及药物作用机理研究 提供 药物分子设计(molecular drug design)更新更有选择性的靶点，药物设计的方法也越来越多 第一页，共二十四页。 * 因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等，需要对先导化合物进行化学修饰，使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。 先导化合物 (lead compound): 简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。 先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。 在药物设计中需要考虑药物的作用靶点 目前新药设计的靶点集中在受体、酶、核酸（DNA和RNA）和离子通道等。 针对不同的靶点有着各自独特的药物设计方法 可分别设计受体的激动剂和拮抗剂 常常是设计酶抑制剂 可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂） 这里仅介绍药物设计的一般原理和方法，包括定量构效关系基本理论和方法 第二页，共二十四页。 * 目前发现先导化合物的新的进展还有 通过组合化学的大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。 第二节 先导化合物发现的方法和途径 (Approaches for Lead Discovery) 先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活性的化合物，可进一步优化而得到供临床使用的药物.发现先导化合物的途径和方法很多，主要有以下几种： ①通过随机发现； ②从天然产物的活性成分中发现； ③以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现； ④基于体内生物转化的代谢产物而发现， ⑤观察临床副作用而发现； ⑥基于生物大分子的结构而发现等。 第三页，共二十四页。 * 一、随机发现（Accidentally Discovery） 心血管药物普萘洛尔（Propranolol）是β-受体阻断剂，它是在研究β-受体激动剂时意外发现的。P23 在药物化学发展历史中，通过偶然事件而意外发现了先导化合物，进而发展了一类新型药物。例子很多 如青霉素的发现。1929年，英国医生 Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。 抗菌药磺胺也是意外发现 第四页，共二十四页。 * 二、从天然药物的活性成分中获得 (From Active Component Of Natural Resources) 天然药物是人类使用最早的药物，从天然产物如动物、植物、海洋生物、矿物中得到的有效成分，往往有独特的结构和药理作用，是先导化合物的重要来源之一。另外，某些微生物的代谢产物常常也具有活性成分，人类已从细菌培养液中分离出了不少抗生素。 这些均是天然产物的活性成分，可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。 目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。 如抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁、心血管药物利血平、镇痛药吗啡、解癌药阿托品， 由细菌发酵得到的青霉素、四环素、阿霉素等， 第五页，共二十四页。 * 由于天然产物资源有限，有效成分含量一般很低，而且大多数结构复杂，往往要进行结构简化，保留必要的药效团结构，才能发展成为便于合成的药物。 在药物化学发展中，这种例子处处可见。 如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（ Cocaine），经结构简化，除去五元环，得到β-优卡因，经研究发现，酯的结构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨基苯甲酸酯类局部麻药普鲁卡因（Procaine）。 第六页，共二十四页。 * 青蒿素（Artemisinin）是我国从植物黄花筒中发现的抗疟有效成分，是一个优良的先导物。对其10位结构优化得到醚类和酯类结构，如蒿甲醚（ Artemether）和青蒿硫酯（Arte