口服药物吸收与剂型设计课件.pptVIP

口服药物吸收与剂型设计李 高华中科技大学同济药学院 主要内容：?生物膜结构与性质?药物吸收通道与机制?药物的生物药剂学分类系统?口服药物吸收特征与剂型设计?口服药物吸收的研究方法2 一、生物膜结构与性质1、膜结构1）经典模型由Danielli与Davson提出细胞膜经典模型（classical model）2）液 嵌模型 由Singer和Nicolson提出生物膜液态镶嵌模型 （fluid mosaic model）3）晶格镶嵌模型 由Wallach提出晶格镶嵌模型3 2、膜的性 质膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。5 二、药物吸收通道与机制1、经膜通道； 2、膜旁路通道6 三、药物的生物药剂学分类系统高 溶 解 度高 透 膜 性低 溶 解 度高 透 膜 性Ⅰ型Ⅱ型药 物高 溶 解 度低 透 膜 性低 溶 解 度低 透 膜 性Ⅲ型Ⅳ型7 药物的BCS分类与体内外相关性预测类型 溶解度 通透性体内外相关性预测Ⅰ高高高如果药物胃排空速度比溶速度快，存在体内外相关性，反之则无Ⅱ低如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有相关性； 但给药剂量很高时，难以预测ⅢⅣ高低低低透过是吸收的限速过程，吸收与溶出速率无相关性溶出和透过都限制药物的吸收，不能预测其体内外相关性8 Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常是很好的，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。Ⅱ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。Ⅲ型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运过程。Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。9 四、药物吸收特征与剂型设计1、三种表征口服药物吸收的参数? 吸收参数（absorption number, An）? 剂量参数（dose number, Do）? 溶出参数（dissolution number, Dn）10 1) 吸收参数(An)吸收参数是预测口服药物吸收的基本变量，与药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关，用下式表示：An＝ P ×T /R = T / Teffsisiabs式中P 为有效渗透率，R为肠道半径，T 为effsi药物在肠道中的滞留时间，T 为肠道内药物的吸abs收时间。对某一个体而言，R为一定值，则P 及effT 决定了An值的大小。An也可视为T 与T 的比si值。siabs11 如果药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收（如溶液剂），则药物的吸收分数与吸收参数呈以下指数关系：F = 1 - e - 2An当An = 1时，药物口服最大吸收分数约为86%，只有当An 1，才有可能使药物接近完全吸收。12 2) 剂量参数(Do)剂量参数是评价水溶性药物的口服吸收的参数，可用下式计算：Do = M / V / C0s式中M为药物的剂量，V 为溶解药物所需的体液体积，通常0设为胃的初始容量（250ml），C 为药物的溶解度。由上式可知，s剂量参数等于一定剂量的药物在250ml体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值。药物的C 越大，Do值越小。s如果某一药物极易溶解且剂量又很小，则Do并不重要。通常情况下，服用相同剂量药物，以同时饮用较多水时的吸收为佳。13 如果吸收过程仅仅不受溶出的限制，F值可用下式计算：F = 2An / Do上式表明，吸收分数与An和Do相关。若Do较小或An较大，小肠末端不会有粒子存在，吸收较好。如果Do较大，部分粒子可能依然存在于小肠中而未被吸收，当然还与An值的大小有关。从上式可知，随着Do减小，F值增大，但药物并不一定能达到最大吸收，这是因为吸收指数An也会限制药物的吸收。14 3) 溶出参数(Dn) 溶出参数与多种药物特征参数有关，用下式 表示：Dn＝(3D / r )?(C /ρ)?T = T / T2ssisidiss式中D为扩散系数，r为初始药物粒子半径，C 为药物的s溶解度，ρ为药物的密度，T 为药物在肠道中的滞留时间，siTdiss表示药物的溶出时间。Dn等于药物在胃肠道滞留时间与溶出时间的比值。溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所影响，并与吸收分数F密切相关。大多数难溶