呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则、成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则（试行）.pdfVIP

一、 概述 1 二、 整体研发策略 2 （一）目标人群 2 （二）疗效考虑 3 （三）安全性考虑 3 （四）研究过程中的剂量选择 4 三、 早期临床试验 5 四、 探索性研究 6 （一）II 期临床试验设计 6 （二）进入III 期临床所需的数据 10 五、确证性临床研究 10 （一）研究设计 10 （二）研究人群 12 （三）入选标准 13 （四）随机、分层和盲法 14 （五）对照的选择 15 （六）疗效终点 15 （七）研究程序和评估时间 18 （八）统计学考虑 19 六、其他特殊考虑 20 （一）PK/PD 考虑 20 （二）临床病毒学注意事项 22 七、参考文献 23 附录： 26 一、 概述 呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus ,RSV ） 可以引起全年龄段人群的呼吸道感染，尤其对于儿童患者， 以及存在免疫缺陷或合并基础疾病的成年人，可能出现重症 感染，以及呼吸系统后遗症等严重影响。RSV是世界范围内引 起5 岁 以下儿童急性下呼吸道感染（Acute lower respiratory tract infections, ALRTI ）最常见的病毒病 原，是造成婴幼儿病毒性呼吸道感染住院的首要因素，有数 据显示，RSV感染ALRTI占所有ALRTI的28%,其中RSV住院死亡 患儿占ALRTI导致死亡病例的13%-22%。对合并基础疾病的成 年患者分析数据显示，在22-64%的慢性阻塞性肺病（COPD ） 急性加重患者和60-80%的哮喘加重患者中存在RSV感染；心 血管并发症住院患者中，约22%存在RSV感染，对于患有基础 疾病的人群，RSV感染还会造成基础疾病的加重。 RSV感染呈全球广泛流行，流行受地理位置、温度和湿度 等因素影响。我国北方地区RSV流行季通常开始于10月中旬 至次年5月中旬，南方地区冬春季好发，与温度密切相关，活 动时间可能长达8个月。RSV只有一个血清型，分为A、B 2个 1 亚型，我国北方呈交替流行趋势。 目前，尚无RSV疫苗及确证有效的抗病毒药物用于RSV的 治疗，国外有人源化特异性抗体可用于RSV预防，对RSV防治 的手段有限。 本指导原则的目的是协助申办者开发用于治疗和预防呼 吸道合胞病毒 (RSV) 感染引起的疾病的药物，体现了目前 监管机构关于整体研发计划和临床试验设计的思考，以支持 治疗和预防由 RSV 感染引起的疾病适应症的药物开发。本 指导原则不涉及免疫调节剂、疫苗、血液制品的开发。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不 具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，相关内容 将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物 临床试验质量管理规范（GCP ）、国际人用药品注册技术协调 会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。 二、 整体研发策略 （一）目标人群 呼吸道合胞病毒感染治疗和预防药物的临床开发计划 应首先关注有严重疾病风险的患者群体。根据RSV疾病的流 行病学，高风险人群主要为24个月以下的婴幼儿。在 6个月 2 以下的婴儿、1 岁以下的早产儿、24个月以下且患有先天性 心脏病（CHD ）或早产儿慢性肺病（CLD ）、免疫缺陷的婴幼儿 中严重 RSV LRTI 的风险最高。 除了儿科人群，RSV LRTI 在老年患者中也很严重，因此 也可在该人群中进行RSV药物（用于治疗和预防）的评估。RSV 临床试验可考虑的其他高危人群还包括免疫功能低下的患 者（例如，造血干细胞或肺移植受者）和患有慢性心肺疾病 （如肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、充血性心衰等）等的患 者。 （二）疗效考虑 不同的适应症、不同的人群应分别进行充分且对照良好 的试验以支持其疗效。例如，一项成人治疗试验和一项儿童 治疗试验可分别用以支持成人和儿童的治疗适应症；一项预 防试验和一项治疗试验分别用以支持特定人群中这两种适 应症的上市申请。 （三）安全性考虑 药物上市前应有充分的人群暴露数据。在开始儿科研究 之前，应有充分的成人安全性数据支持用于儿科研究，应根 据非临床药理学和毒理学结果，以及在成人中观察到的药物 的初步药代动