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EMEA《小规模人群中临床试验指南（草案）》介绍 审评四部审评八室 赵建中审校 2005 年 3 月 EMEA 发布了《小规模人群中临床试验指南（草案）》征求意见。指南中对小规模临床试验的适用条件，可提高设计效率或分析效率的方法，以及这些方法不适用时应 当采取的措施提供了一般性原则和具体的实例。对此类临床试验有一定的指导意义。 前言 本文件讨论低患病率疾病临床试验有关的问题。在欧盟，一些罕见疾病的患者只有几千 例，甚至少于 100 人。在这种情况下，实施几百例患者的临床试验不切实际或根本不可能。因此罕见疾病临床研究的实施、分析和解释，有时不同程度地受所研究疾病患病率的限制。 本文是由CHMP 有效性工作组（EWP）与科学建议工作组（SAWP）的成员、孤儿药品委员会（COMP）和儿科专家组协作撰写完成。组内的专家包括来自国家主管部门和大学的临床医 生、流行病学专家和统计学家。 目前不存在只与小规模研究相关而不适用于大规模研究的方法。但在小规模人群或规模非常小的人群中不属于常规的和/或不够常见的方法是可以接受的。本文件简要介绍试验方法的策略。 本文件中介绍的一些方法主要用于大规模研究不可行的情况，不能认为是药物开发评价中一般性规则的调整。 药品上市申报过程中所作的决定总是不肯定的。从来没有“不容置疑”的证据。患者、科学家、主管部门和医药公司必须承认，这很难证明任何主张，特别是在采用医学科学广泛 采用的归纳方法的情况下。因此主管部门倾向于常用的和可靠的方法。 由于使用归纳推理有缺陷（也就是说从特殊病例得出一般性结论），在试验实施时应当尽可能认真遵循既定的指南。这份指南专门用于这些既定指南不能被遵循的情况。 一般而言，提高设计效率和分析效率的方法也适用大规模人群的研究，但由于大规模人群的复杂性增加，所以用得不多。如前所述，一般原理可适用于以下两种情况：（1）随机 对照试验可行，即使与含几百甚至几千例患者的典型III 期试验相比，其结果解释可能不够明确；（2）随机对照试验虽然可行，但把握度明显不够。在这种情况下可以使用病例队列 （使用外部对照组）研究，有时仅有个案病例报告。 这两种情况可发生在罕见病领域，但也可见于进展很快的领域（如器官移植）。而且， 针对每个目标药品的细化研究，例如通过应用药物基因组研究，可能会有很多目标人群，但 每个人群中的人数更少。本文所举例子对某些常规的情况可能是不恰当的，但可能适用于其 他情况。在研究只能入选很少病例的情况下，需要其他方法。这种折中的情况常常以削弱结果的可靠性为代价，因此产品疗效、安全性和风险-受益的可靠性受到影响。但即使未开展随机对照试验，一些孤儿药也获得了批准。 本文件的内容包括：（1）可提高设计效率或分析效率的方法，（2）这些方法不适用时 应当采取的措施。文中给出了一般性原则和具体的实例。这些纲要和例子并不是全部，但要 鼓励进一步探索对特殊情况可能适用的各种方法。阅读本文件应当与以下法令和文件结合： l 2001 年 4 月 4 日欧洲议会和理事会的法令 2001/20/EC，内容是各成员国关于开展人用药品临床试验过程中落实临床试验规范（GCP）有关法律、法规和管理条例趋于相同的法令。 l 2001 年 11 月 6 日欧洲议会和理事会有关人用药品欧盟法规方面的法令2001/83/EC。 l 评价药物临床安全性的人群暴露程度（ICH EIA）。l 支持药物注册的量效信息（ICH E4）。 l 临床试验的一般考虑（ICH E8）。l 临床试验的统计学原理（ICH E9） l 临床试验中对照组的选择（ICH E10）。l 儿科人群中药品的临床研究（ICH E11）。 l 加速评价适用于严重疾病（威胁生命的或严重致残的疾病）的产品（CPMP/495/96 第 1 次修订）。 l 有关诊断用药评价的考虑要点（CPMP/EWP/1119/98）。 l 包含 1）荟萃分析和 2）一个核心研究的申请的考虑要点（CPMP/2330/99）。l 指定孤儿药品的某种疾病其患病率计算和报告的考虑要点（CPMP/436/01）。l 孤儿药品的申办者对欧盟扩大应当注意的事项（EMEA/35607/03）。 证据的级别 小规模人群中上市申报要根据与其他药品同样的标准判断，但要考虑患者入选的限制。通常按照强弱次序描述各级证据： l 随机对照临床试验的荟萃分析 l 各项随机对照试验 l 观察性研究的荟萃分析 l 各项观察性研究l 发表的病例报告l 个案病例报告 l 该领域内专家的意见。 所有这些形式的证据都提供一些信息（即使是个案病例报告），任何一个都不能忽视。但药物开发过程中高级别的证据来源于充分规划和妥善实施的对照临床试验，特别是通过恰 当的设盲和随机化使偏倚降至最低水平的试验。得出结论时，治疗效果越大越好