三药物设计原理.pptxVIP

第1页/共165页三药物设计原理第2页/共164页第2页/共165页利用化学的方法、设计并合成先导物的结构类似物（analogs）、同源物（congenes）、同系物（homologs）或衍生物（deravatives），通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片断或基本结构，得到在药效、毒性、特异性、作用时间等方面优于先导物，同时还应具有易服用、化学稳定、方便易得等优点具体的方法除了第二章所讲到的以外，还有利用拼合原理、局部修饰、生物电子等排、药物的潜伏化（前药原理）、软药等方法。下面分别作以介绍第3页/共165页第3页/共164页3-1.拼合原理（Hypridization principle）一、基本原理1、拼合原理的定义： 将两种药物的结构拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。有时将其称为挛药(Twin Drug) 药物设计的原理及方法第4页/共165页第4页/共164页4-1.拼合原理（Hypridization principle）2、拼合操作利用不同的链接基（linker）连接，以调整两个药效团间的空间距离，两个分子不经连结基团而直接连接；经重叠某些结构而键合。 连接方式 三种头-头；尾-尾；头-尾 类型在体内分裂成原来的两种药物，分别其作用，可以认为是前药，改善药学和药代动力学性质在体内不分解以整个分子起作用，呈现不同的药理效用 药物设计的原理及方法第5页/共164页第5页/共165页分子重复（molecular replication）是指两个或多个相同的分子或片断经共价键结合形成的分子许多天然活性产物就是结构重复性分子，如双香豆素(Dicumarol)、黄青霉素(Xanthocilin)等。合成药包括血管扩张剂山梨烟酯（Sorbinicate）等。第6页/共164页第6页/共165页另一种药物的重复是有亚烷基链连接的，如7个亚甲基连接两个他克林分子，其抑制胆碱酯酶的活性比他克林强1000倍第7页/共165页第7页/共164页Veraguensin可作为血小板活化因子抑制剂IC50=1.1μmol/L，进一步改造后活性增加Veraguensin第8页/共165页第8页/共164页3-1.拼合原理（Hypridization principle） 可以与两个不同的受体作用、或与一个受体的两个不同的结合位点作用、或与两个不同的酶作用以及与一个酶和一个受体作用等的双重作用药物是拼合原理的重要应用。 两种药物拼合在一起形成的新分子，一般在体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用。 药物设计的原理及方法第9页/共165页第9页/共164页二、Examaple of Hypridization principle1、扑炎痛（Benorilate) 阿司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）都是解热止痛药⑴ 阿司匹林分子中的羧基，对胃粘膜有刺激性，长期服用易引起溃疡⑵ 对乙酰氨基酚长期服用，以导致肾脏毒性 将前者的羧基与后者的酚羟基脱水酯化，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后，又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，用药剂量小，毒副作用大大降低。 第10页/共165页第10页/共164页Hypridization principle阿司匹林扑热息痛.第11页/共165页第11页/共164页2、氨苄西林与舒巴坦的拼合氨苄西林：半合成β-内酰胺类广谱抗生素， 具有耐酸性适用于口服而广泛用于临床。金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内酰胺酶，能使β-内酰胺换开裂而丧失抗菌活性。舒巴坦：β-内酰胺酶抑制剂， 对革兰氏阳性或阴性菌有作用☆ 二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的正电性。△ 提高了与酶负电中心的结合力，使氨苄西林的结构免遭破坏，从而保证了其抗菌性的发挥。△ 同时该双酯的口服吸收好，提高了生物利用度； 第12页/共165页第12页/共164页Hypridization principle.第13页/共165页第13页/共164页3、β-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼合■β-内酰胺类头胞菌素作用为阻挠细菌合成其细胞壁(其作用是保护不受外来异物的侵入)●喹诺酮类药物则干扰细菌核酸的功能★将头胞噻肟(Cefotaxime)（ β-内酰胺类）和罗氟沙星(Fluroxacine)（喹诺酮类）通过酯键连结为一个分子，由于头胞类干扰细菌胞壁的合成，将喹诺酮类药物携进细菌细胞内，水解后释放出罗氟沙星易于和细菌的核酸作用，其对肠杆菌属及其它革兰氏