血红蛋白病遗传学.pptVIP

;概 述 ;蛋白病的分类;蛋白病;内容安排;一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 ㈠分子结构： 血红蛋白是一复合蛋白，由珠蛋白与血红素结合而成（ ）。为四个亚单位构成的四聚体，每一亚单位由1条珠蛋白肽链和1个血红素辅基构成。 ; ;珠蛋白的三维空间结构;肽链有7种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、ζ。 组成两大类，即： ■α类：ζ或α。 ■β 类：ε、Gγ、 Aγ、β 或δ。 大多珠蛋白是由一对类α链和一对非α链组成，共形成6类。;正常人体血红蛋白组成;顺 口 溜;各种血红蛋白的发育演变 ;人体血红蛋白肽链的发育演变;相关概念; 如：HLA系统7个连锁基因座位，排列成A-C-B-D-DR-DQ-DP，形成一个基因簇；类α和类β珠蛋白基因簇分别成串排列在16p13和11p15上；组蛋白基因簇则群集于7q32-q36。;3、假基因：在基因家族中的某些成员并不产生有功能的基因产物，称为假基因（pseudogene），如ψζ、ψα、ψβ。假基因没有内含子结构，75%-80%碱基序列与正常基因相同，但不能转录为结构蛋白，它们可能是进化过程中遗留下来的“退化”基因。;二、珠蛋白基因的结构;1、α珠蛋白基因簇：，2个α基因(α1和α2)，1个ζ基因，2个假基因(ψζ、ψα1)。 α1和α2基因高度同源，编码完全相同的肽链 。 排列顺序： 5′→ζ→ψζ→ψα1→α2→α1→3′，总长度为30kb，每个α基因有3个外显子和2个内含子，即IVS1和IVS2，其长度分别为95bp和125bp。它们分别插入到外显子1、2和2、3之间。 ;α珠蛋白基因簇;2、β珠蛋白基因簇：11p15.5，有ε、Gγ、Aγ、δ和β基因，以及假基因ψβ1。 排列顺序：5′→ε→Gγ→Aγ→ψβ1→δ→β→3′，总长度为70kb。每个β基因也有3个外显子和2个IVS1和IVS2，其长度分别为130bp和850bp，它们分别插入到外显子1、2和2、3之间。 ;β珠蛋白基因簇;三、常见血红蛋白病及其分子机制;一、异常血红蛋白病： 异常血红蛋白（abnormal hemoglobin）是指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病或异常血红蛋白综合征。; 自1949年Pauling发现第一种异常血红蛋白(HbS)至今，全世界已有650多种。本病常见类型有：镰型细胞贫血症、不稳定血红蛋白病、血红蛋白M病(HbM)、氧亲和力改变的血红蛋白病四种。; 镰状细胞贫血症 (sickle cell anemia);①临床症状：严重的慢性溶血性贫血 患者多在成年期死亡 ②发病机理：?6 GAA（谷氨酸） → GUA（缬氨酸） ③诊断：a. 血涂片“镰变试验”阳性 b. 电泳：有一“Ｓ”区带;■分子发生机制： ⑴错义突变： ①HbS：由β链第6个密码子GAG→GTG，氨基酸 由Gln→Val； ②HbE：由β链第26个密码子GAG→AAG，氨基酸由Gln→Lys. ;⑵终止密码突变：HbCS: α链第142位UAA→CAA（Gln）→延长为172AA。导致α链合成减少，表现为α+地贫。 ⑶无义突变：Hb Mckees-Rock：β链的第145位TAT→TAA，使肽链合成提前终止，形成比正常HbA β链少2个AA的异常血红蛋白。 ⑷移码突变：HbWayne: α链第138位UCC→丢失1个C→使第142位UAA变为可读→结果至147位才终止。;异常血红蛋白 Hb Wayne 缺失图解; 酪 丝 脯 苏 谷 ….UAC AGU CCU ACA GAA…….. 正常密码子顺序 ↓C ↑A ① ② ? (终止) 缬 亮 谷酰 ① UAA GUC CUA CAG AA……. 第一密码子缺失一个C 酪 精 丝 酪 精 ② UAC AGA UCC UAC AGA A…. 第二密码插入一个A ? 移码突变示意图;⑸整码缺失或插入： ①Hb Leiden：β链第6或第7位氨基酸缺失； ②Hb Grady：α链第116位Pro后插入了3个AA（Phe→Thr→Pro）。 ⑹融合基因：①Hb Lepore：有δβ融合基因，无δ和β基因，不稳定，是β